mPI : Alicia Bolt, PhD
Alicia Bolt, PhD est professeure adjointe au College of Pharmacy. Le laboratoire Bolt se concentre sur la toxicologie des métaux en utilisant à la fois des modèles in vitro et in vivo. Les intérêts de recherche actuels du laboratoire portent sur la détermination des mécanismes moléculaires de la façon dont les métaux environnementaux peuvent faire progresser la progression tumorale en ciblant le microenvironnement tumoral environnant et sur la manière dont les expositions aux métaux mixtes entraînent un dysfonctionnement immunitaire. Le laboratoire Bolt est très expérimenté dans l'utilisation de modèles de différenciation cellulaire primaire et de cytométrie en flux multiparamétrique comme outils pour caractériser la toxicité et les états pathologiques induits par les métaux.
Résumé du projet
Le tungstène est un toxique émergent, en raison d'une exposition humaine accrue, mais d'une connaissance limitée des risques pour la santé humaine. Une grande lacune de la recherche est notre manque de connaissances sur les risques cancérigènes/tumorigènes de l'exposition au tungstène. Il est important de noter que quelques études in vivo suggèrent que le tungstène peut améliorer la promotion des tumeurs. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer quelles formes et voies d'exposition au tungstène peuvent entraîner la tumorigenèse et les mécanismes d'action cellulaires/moléculaires sous-jacents. Une exposition accidentelle de patientes atteintes d'un cancer du sein au tungstène après une radiothérapie expérimentale nous a incités à étudier le rôle du tungstène sur la progression et les métastases du cancer du sein, en menant une étude animale utilisant un modèle murin orthotopique agressif de cancer du sein. L'exposition orale au tungstate a amélioré la métastase du cancer du sein dans les poumons et augmenté la croissance au site métastatique. Fait intéressant, la métastase améliorée par le tungstène a été associée à un stroma amélioré dans le microenvironnement tumoral, surtout les fibroblastes associés au cancer (CAF) qui sont connus pour entraîner la progression tumorale. Notre recherche a identifié, pour la première fois, un mécanisme d'action cellulaire potentiel pour la promotion tumorale améliorée par le tungstène. Cependant, le rôle joué par les FAC dans ce processus complexe reste à élucider. Cette proposition utilisera une nouvelle approche intégrative pour étudier quand et comment le tungstène cible le microenvironnement tumoral pour favoriser le cancer du sein. OBJECTIF 1 J'évaluerai comment différentes formes de tungstène (tungstate oral, carbure de tungstène inhalé et fragments de métal de tungstène d'implantation) ciblent le microenvironnement tumoral pour affecter la progression du cancer du sein de l'initiation à la métastase. J'étendrai mes découvertes initiales pour déterminer comment différentes formes de tungstène modifient le développement, la croissance et les métastases du cancer du sein à de multiples sites, notamment les poumons, le foie, les os et le cerveau. AIM 2, je vais mesurer l'activation du CAF suite à une exposition au tungstène in vitro. Je vais répondre aux questions suivantes. Le tungstène peut-il améliorer l'activation du CAF à partir des précurseurs du stroma ? Les CAF exposés au tungstène améliorent-ils l'invasion, la croissance et le recrutement des cellules tumorales des cellules tumorales ? Et, le tungstène modifie-t-il les signaux des cellules tumorales pour améliorer l'activation et/ou le recrutement du CAF ? Enfin, dans AIM 3, je testerai l'impact des CAF modifiés au tungstène pour améliorer les métastases dans un modèle in vivo. Je déterminerai si les CAF modifiés au tungstène favorisent la métastase et la croissance dans la niche pulmonaire en répondant aux questions suivantes. Quelle est la source des CAF améliorés au tungstène dans la niche pulmonaire ? Les CAF de la niche pulmonaire de souris porteuses de tumeurs exposées au tungstène ont-ils un profil cytokine/chimiokine altéré ? Et, les CAF sont-ils des médiateurs essentiels des métastases pulmonaires améliorées par le tungstène ? L'achèvement de cette proposition étendra nos connaissances toxicologiques du tungstène pour déterminer comment différentes formes de tungstène ont un impact sur la progression du cancer du sein et définir le rôle du microenvironnement tumoral, en particulier les CAF dans la tumorigenèse mammaire améliorée par le tungstène.
mPI : Xixi Zhou, PhD
Xixi Zhou, PhD est professeur assistant au Collège de pharmacie. Le laboratoire Zhou s'intéresse principalement à 1) le mécanisme moléculaire de la toxicologie et de la cancérogenèse induites par l'arsénite, 2) l'implication du stress oxydatif/nitrosatif et de l'oxydation/nitrosation des protéines dans le développement du cancer, et 3) les analyses protéomiques basées sur la spectrométrie de masse (MS) pour les interactions métal-protéine.
Résumé du projet
L'arsenic est un facteur majeur de risque accru de plusieurs problèmes de santé humaine, notamment les cancers du foie, des voies urinaires, de la peau et du poumon, parmi lesquels le cancer du poumon est la principale cause de mortalité par cancer. Le trioxyde d'arsenic particulaire (pATO) est fréquemment observé en tant que composant des particules (PM) ambiantes, en particulier dans la poussière provenant des sites miniers à ciel ouvert non assainis et des tas de résidus, qui sont tous deux courants dans le sud-ouest des États-Unis. L'ingestion d'arsénite soluble et l'inhalation de pATO à faible solubilité entraînent toutes deux un risque accru de développement du cancer du poumon. Bien que l'inhalation de pATO soit une voie d'exposition plus pertinente pour la cancérogenèse pulmonaire, il existe très peu d'études portant sur l'impact biologique du pATO. De plus, les mécanismes moléculaires sous-jacents de la cancérogenèse pulmonaire induite par l'arsenic restent inconnus. Des études antérieures explorant les propriétés cancérigènes de l'arsenic soluble peuvent considérablement sous-estimer les risques pour la santé humaine associés à l'inhalation de pATO. L'objectif à long terme de ce travail est de fournir des informations quantitatives pour l'évaluation des risques et de faciliter la prévention des effets néfastes sur la santé de l'arsenic particulaire inhalé dans les populations humaines. L'objectif de la proposition actuelle est d'élucider les mécanismes cancérigènes de l'exposition au pATO. Nos résultats préliminaires révèlent qu'à la même concentration, pATO génère significativement plus d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et produit des dommages à l'ADN plus élevés que l'arsenic soluble. Ainsi, nous émettons l'hypothèse que l'arsenic particulaire a un plus grand potentiel d'incitation à la carcinogenèse pulmonaire que l'arsenic soluble par les effets combinés du stress oxydatif ; Dommages à l'ADN et inhibition de la réparation de l'ADN. De plus, nos résultats préliminaires confirment, pour la première fois, que l'exposition à l'arsenic à un niveau environnemental pertinent est suffisante pour générer un spectre unique de mutations somatiques sur le génome. La proposition actuelle vise à analyser les signatures mutationnelles résultant de l'exposition au pATO en tant que lecture des processus mutationnels et des processus de réparation opératoires ultérieurs. À cette fin, nous proposons les objectifs spécifiques suivants : Objectif 1 : Évaluer la plus grande puissance de pATO en termes d'induction de ROS et de dommages oxydatifs à l'ADN. Objectif 2 : analyser les signatures mutationnelles de l'exposition au pATO et les mécanismes de réparation de l'ADN, y compris les altérations de la spécificité de la séquence de liaison à l'ADN des protéines de réparation de l'ADN telles que PARP-1. Objectif 3 : Évaluer l'effet de transformation et de mutagénicité de l'exposition chronique à l'arsenic particulaire dans les cellules épithéliales pulmonaires en utilisant le séquençage de l'exome entier (WES) pour identifier les mutations et les délétions sur les gènes codant pour les protéines associés à la transformation. La réussite de ces objectifs améliorera nos connaissances scientifiques sur la carcinogenèse pulmonaire induite par l'arsenic particulaire en identifiant les signatures mutationnelles spécifiques aux cellules et leurs causes, y compris les actions synergiques du stress oxydatif, les dommages à l'ADN et l'inhibition de la réparation de l'ADN.
mPI : Xiang Xue, PhD
Xiang Xue, PhD est professeur adjoint au Département de biochimie et de biologie moléculaire. Son laboratoire se concentre sur l'étude des mécanismes moléculaires des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) et du cancer colorectal (CCR). Il utilise des lignées cellulaires et des cultures entéroïdes, des modèles murins, des tissus de patients et un large éventail de méthodologies moléculaires et biochimiques. Les objectifs à long terme de sa recherche sont de comprendre comment les micronutriments, en particulier le fer, interagissent avec les macronutriments et les cellules intestinales et de tirer parti de ces connaissances pour développer de nouvelles thérapies pour traiter la colite et le cancer colorectal sans altérer l'homéostasie systémique des nutriments.
Résumé du projet
Le cancer colorectal (CCR) est la troisième cause de décès par cancer aux États-Unis. Comprendre les mécanismes de développement du CCR est essentiel pour améliorer le traitement. L'augmentation du fer tissulaire chez les souris et les humains est associée à une tumorigenèse accrue du côlon. Cependant, les mécanismes précis de la contribution du fer à la carcinogenèse du côlon ne sont toujours pas clairs. Les différences métaboliques entre les cellules normales et cancéreuses sont interrogées pour découvrir de nouvelles approches thérapeutiques potentielles. De nombreuses cellules tumorales présentent une augmentation de la consommation de glucose, du métabolisme de la glutamine et de la synthèse de nucléotides. Cette proposition testera l'hypothèse centrale selon laquelle la reprogrammation métabolique cellulaire entraînée par le fer favorise la synthèse d'ADN et la tumorigenèse du côlon. Cette hypothèse est basée sur : 1) la supplémentation en fer augmente, alors que la chélation du fer par la déféroxamine (DFO) inhibe la croissance et la prolifération cellulaire des colonoïdes CRC dérivés du patient ; 2) le traitement des souris avec un régime riche en fer augmente, tandis qu'un régime pauvre en fer diminue la multiplicité, l'incidence et la progression des tumeurs du côlon ; 3) l'analyse métabolomique révèle que l'excès de fer a un impact sur la synthèse de nucléotides stimulée par le glucose en favorisant un « effet de type Warburg » indépendant de l'hypoxie et en alimentant la voie des pentoses phosphates chez les colonoïdes ; 4) la restriction en fer par le DFO conduit à l'accumulation de glutamine et à la réduction des métabolites dans les voies de biosynthèse des nucléotides chez les colonoïdes. Sur la base de ces observations, la proposition testera les trois objectifs spécifiques suivants : 1) Définir le mécanisme par lequel l'excès de fer affecte la biosynthèse de l'ADN stimulée par le glucose dans le CCR ; 2) Étudier l'impact de la restriction en fer sur la synthèse nucléotidique dépendante de la glutamine dans le CCR ; 3) Caractériser le rôle d'une ADN polymérase dans le métabolisme nucléotidique régulé par le fer et le CRC. Nous utiliserons une culture de colonoïde dérivée de patients du CRC hautement pertinente pour la clinique, une analyse métabolomique et divers modèles animaux. La réalisation des objectifs ci-dessus fournira des mécanismes moléculaires précis sur la façon dont les cellules tumorales sont adaptées au signal du fer pour synthétiser des nucléotides afin de faciliter la prolifération tumorale. Ces études combleront notre manque de connaissances sur la façon dont le fer régule la croissance et la progression du CCR.
mPI : Rama Gullapalli, MD, PhD
Le Dr Gullapalli est professeur adjoint aux départements de pathologie et de génie chimique et nucléaire de l'Université du Nouveau-Mexique (UNM). Le laboratoire Gullapalli s'intéresse vivement à la convergence des technologies émergentes avec la pratique clinique et pathologique traditionnelle dans le domaine de la génomique clinique et de la bioinformatique. Le laboratoire se concentre actuellement sur deux domaines de recherche 1) la biologie fondamentale du cancer des cancers hépatobiliaires en utilisant des techniques à haut débit de séquençage de nouvelle génération et 2) le développement de techniques non invasives et à haute sensibilité pour la capture et l'analyse de l'ADN circulant chez les patients atteints de cancer hépatobiliaire. Le laboratoire Gullapalli utilise une grande variété de techniques telles que le séquençage à haut débit, la bioinformatique, la biologie moléculaire, la synthèse de nanoparticules et la biologie des systèmes pour comprendre les mécanismes sous-jacents à l'origine des cancers hépatobiliaires.
Résumé du projet
Le cancer de la vésicule biliaire (CGB) est le cinquième cancer le plus fréquent du tractus gastro-intestinal et le plus fréquent dans l'arbre biliaire humain. Environ 4,000 5,000 à 8 5 nouveaux cas de GBC sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. Les résultats de survie sont lamentables avec seulement ~5% de taux de survie à 8 ans, ce qui en fait l'un des cancers les plus mortels. GBC a un modèle d'incidence géographique distinct avec des points chauds mondiaux. Ces points chauds comprennent des pays comme le Chili, la Bolivie, l'Inde et l'État du Nouveau-Mexique (NM) aux États-Unis. L'incidence de la GBC est anormalement élevée chez les Amérindiens « à majorité minoritaire » (2 à 4 fois plus élevé) et les Hispaniques (1 à 2 fois plus élevé) par rapport aux Caucasiens vivant au Nouveau-Mexique. Les raisons qui sous-tendent les disparités d'incidence de GBC dans la MN sont inconnues et il existe des lacunes critiques dans notre compréhension de la carcinogenèse de la vésicule biliaire. Nous postulons que l'exposition environnementale aux métaux lourds est le principal facteur de risque responsable des disparités GBC observées parmi les minorités de NM. Le sud-ouest des États-Unis (NM, AZ, UT et NV) a un long héritage environnemental de mines de métaux lourds abandonnées. Ces mines se trouvent généralement à proximité d'un nombre important de communautés amérindiennes et hispaniques socio-économiquement défavorisées du Nouveau-Mexique. Pour prouver notre hypothèse GBC, nous proposons l'utilisation de lignées cellulaires épithéliales de la vésicule biliaire dérivées de patients du Nouveau Mexique dans cette proposition. L'objectif 3 utilisera des échantillons de vésicule biliaire post-opératoires pour déterminer les paysages mutationnels somatiques et les principaux moteurs moléculaires de la GBC d'une manière dépendante de l'ethnicité et du sexe. L'objectif 3 déterminera l'impact des expositions à deux métaux importants au Nouveau-Mexique, l'uranium et le cadmium, sur la dérégulation de la signalisation des cellules phosphoprotéomiques GB. En particulier, nous nous concentrerons sur le rôle des altérations des voies de signalisation PI3K-Akt et MAPK induites par l'exposition aux métaux. L'objectif XNUMX déterminera les effets de l'exposition au cadmium et à l'uranium sur la rupture de la barrière épithéliale de la vésicule biliaire et la cicatrisation des plaies en tant qu'explication mécaniste des disparités GBC observées dans le NM. L'objectif XNUMX confirmera, pour la première fois, le rôle de la perturbation induite par les métaux de la barrière épithéliale GB provoquant une inflammation transmurale chronique qui est une condition préalable bien connue de la cancérogenèse de la vésicule biliaire. Notre objectif à long terme est de comprendre les mécanismes moléculaires de la cancérogenèse de la vésicule biliaire à l'aide d'approches bioinformatiques innovantes et à haut débit. Cette proposition de science fondamentale éclaire en profondeur les initiatives cliniques translationnelles actuellement en cours dans notre laboratoire. Enfin, cette proposition fournira également une base scientifique solide pour permettre des mesures de dépistage préventives basées sur la population afin d'atténuer les disparités GBC observées dans les communautés amérindiennes et hispaniques du Nouveau-Mexique.