Une découverte de médicaments pour lutter contre les graisses

Une équipe scientifique dirigée par l'UNM découvre que leur composé anticancéreux combat également l'obésité et le diabète

Eric Prossnitz, PhD, et son équipe espèrent aider 93 millions d'Américains obèses à combattre leur graisse. Dans un article publié dans Science Translational Medicine, ils ont rapporté que le G-1, un composé anticancéreux qu'ils ont découvert il y a quelques années, réduit la graisse chez les souris obèses. Bien que le G-1 soit actuellement en phase 1 d'essais cliniques contre le cancer, Prossnitz et son équipe prévoient des études précliniques pour utiliser le G-1 pour lutter contre la graisse chez les personnes obèses.

L'obésité touche 40 % des adultes aux États-Unis, ce qui entraîne des problèmes de santé tels que les maladies cardiaques, l'hypertension artérielle, le diabète de type 2 et certains cancers. Selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, l'obésité et ses affections l'emportent de loin sur les autres causes de décès. Les médicaments actuels contre l'obésité ne la réduisent pas efficacement ou n'ont pas d'effets secondaires indésirables.

Prossnitz et son équipe ont étudié le GPER, le récepteur des œstrogènes couplé à la protéine G que G-1 active, car le GPER affecte certaines cellules cancéreuses du sein. Lorsque des médicaments contre le cancer du sein comme le tamoxifène et le fulvestrant bloquent les récepteurs des œstrogènes dans le noyau d'une cellule, ils activent également le GPER, qui se trouve dans les membranes cellulaires. Les études précédentes de Prossnitz ont montré que le GPER peut jouer un rôle dans la résistance au tamoxifène et à des médicaments similaires, ce qui l'a amené à se demander comment le G-1 affecte les cellules non cancéreuses lorsque l'œstrogène fait défaut.

L'œstrogène est considéré comme une hormone féminine, bien que les hommes en produisent à de faibles niveaux. Un faible taux d'œstrogènes chez les femmes est une caractéristique de la ménopause, et les femmes ménopausées ont également des taux plus élevés de maladies cardiaques, d'hypertension artérielle, d'obésité et de diabète. Donc, pour comprendre si le G-1 pourrait affecter le métabolisme chez les femmes ménopausées, Prossnitz et son équipe ont étudié des souris avec de faibles niveaux d'œstrogènes.

Dans leurs études, des souris femelles à faible teneur en œstrogènes ont pris du poids rapidement, même avec un régime normal, et sont rapidement devenues obèses et diabétiques. Lorsque les chercheurs ont traité ces souris femelles obèses avec du G-1, les souris ont perdu du poids et leur diabète a disparu. Les chercheurs ont déterminé que la perte de poids n'était pas due au fait que les souris mangeaient moins ou se déplaçaient davantage ; cela résultait de ce que leur corps faisait avec les calories qu'ils mangeaient. Au lieu de stocker les calories sous forme de graisse, les souris les ont utilisées comme carburant.

"Leur métabolisme a changé", dit Prossnitz. "Les souris ont montré une dépense énergétique accrue."

L'équipe de Prossnitz a également étudié des souris mâles, qui ont naturellement de faibles niveaux d'œstrogènes. Les souris mâles ont été nourries avec un régime riche en graisses, ce qui les a rendues obèses et diabétiques, puis certaines ont été traitées avec du G-1. Bien que les souris traitées n'aient pas perdu de poids, elles n'ont pas non plus pris de poids supplémentaire, comme les souris non traitées. Plus important encore, leur diabète s'est amélioré.

"Ce résultat suggère que le G-1 a des effets distincts sur l'obésité et le diabète", déclare Prossnitz. "Les souris mâles traitées au G-1 étaient en meilleure santé métabolique, même si elles étaient encore obèses."

Enfin, l'équipe a également nourri des souris femelles à faible teneur en œstrogènes avec un régime riche en graisses. Ces souris sont devenues obèses très rapidement, mais tout comme leurs sœurs suivant un régime normal de souris, elles ont perdu du poids et leur diabète s'est amélioré lorsqu'elles ont été traitées avec du G-1. Ces résultats, selon Prossnitz, pourraient indiquer une différence entre les sexes dans les effets du médicament ou dans la manière dont GPER signale dans les cellules des hommes et des femmes.

Pour savoir comment le G-1 augmente la dépense énergétique, l'équipe a étudié les cellules adipeuses brunes, qui génèrent de la chaleur au lieu de stocker les calories excédentaires sous forme de graisse. Ce qu'ils ont trouvé les a surpris : lorsqu'elles sont traitées avec du G-1, les cellules ont dépensé plus d'énergie.

"Cela correspond bien à ce que nous avons vu chez les souris", dit Prossnitz, "et suggère que le G-1 peut réduire l'obésité en ciblant les cellules graisseuses brunes qui brûlent des calories supplémentaires."

Dans une future série d'expériences, Prossnitz prévoit d'étudier comment les signaux du GPER induisent les changements cellulaires qui entraînent l'utilisation de plus d'énergie. Il espère qu'un jour prochain, le G-1 pourrait révolutionner le traitement des troubles métaboliques. En attendant, lui et son équipe s'engagent sur la longue voie vers des essais cliniques qui testeront la capacité du G-1 à lutter contre l'obésité et le diabète chez les humains.

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"Efficacité préclinique de l'agoniste sélectif GPER G-1 dans des modèles murins d'obésité et de diabète» a été publié dans le numéro du 29 janvier 2020 de Science Translational Medicine. Les auteurs sont : Geetanjali Sharma, Chelin Hu, Daniela I. Staquicini, Jonathan L. Brigman, Meilian Liu, Franck Mauvais-Jarvis, Renata Pasqualini, Wadih Arap, Jeffrey B. Arterburn, Helen J. Hathaway et Eric R. Prossnitz.

Eric Prossnitz, PhD, est professeur émérite et chef de la division de médecine moléculaire du département de médecine interne de la faculté de médecine de l'Université du Nouveau-Mexique. Il co-dirige le programme de recherche sur la thérapie du cancer à l'UNM Comprehensive Cancer Center.