Shifters de forme moléculaire

L'équipe de l'UNM découvre que les protéines peuvent aller de la lecture de l'ADN à sa réparation, ouvrant la voie à de nouveaux traitements contre le cancer

Résidant à l'intérieur de chacune de nos cellules, notre ADN agit comme un livre de recettes pour fabriquer des protéines. Mais si une recette est fausse, que fait une cellule ?

Peng Mao, PhD, et son équipe ont découvert une série complexe d'événements que les cellules utilisent pour réparer notre ADN pendant que les recettes sont lues. L'équipe a publié son étude dans l'édition en ligne du 20 juillet du Actes de l'Académie nationale des sciences. Leurs découvertes pourraient conduire à de meilleurs traitements contre le cancer.

Mao, professeur adjoint à la division de médecine moléculaire de l'UNM, explique que chacune de nos cellules possède des protéines qui lui permettent d'accomplir ses tâches. L'ADN code les recettes de toutes ces protéines dans les barreaux de sa structure en forme d'échelle.

Mais, dit Mao, « l'ADN n'est pas aussi stable que les gens le pensaient à l'origine. Il peut être endommagé, c'est-à-dire modifié chimiquement.

Les cellules utilisent plusieurs méthodes différentes pour réparer les dommages. Mao et son équipe, qui comprend des scientifiques de l'UNM et de son ancien laboratoire à la Washington State University, ont étudié l'une de ces méthodes, appelée réparation de l'ADN couplée à la transcription.

La transcription est la première étape d'un processus que les cellules utilisent pour traduire le code ADN en protéines. À l'intérieur du minuscule espace d'un noyau cellulaire, l'ADN s'enroule de manière complexe sur lui-même. Pour fabriquer une protéine, la cellule doit démêler et séparer la section d'ADN qui contient la séquence du gène - la recette - pour cette protéine.

Lors de la transcription, un groupe de protéines appelées ARN polymérases voyage le long de l'ADN démêlé et séparé, décodant les gènes et construisant les molécules correspondantes appelées ARN messager. L'ARN messager se déplace ensuite vers les structures productrices de protéines de la cellule.

Pendant la transcription, l'ARN polymérase s'arrêtera si elle rencontre une section d'ADN endommagée. « [C'est] comme un train qui roule sur les rails », explique Mao. "Si vous avez des dommages, cela va bloquer le mouvement du train."

L'équipe de Mao a découvert une séquence chorégraphiée d'événements cellulaires qui répare les dommages génétiques pour remettre le train d'ARN polymérase en mouvement.

Une protéine appelée CSB va à l'ARN polymérase arrêtée et s'y lie, délogeant une paire de protéines appelées SPT4/SPT5. Ces protéines, lorsqu'elles sont liées à l'ARN polymérase, l'aident à se déplacer le long de l'ADN lors de la transcription normale des gènes. Lorsqu'elles sont délogées, l'ARN polymérase s'arrête.

La libération SPT4/SPT5 modifie la forme de l'ARN polymérase, permettant aux protéines de réparation de l'ADN de s'y lier. Avec les protéines de réparation de l'ADN, l'ARN polymérase passe de la transcription à la réparation. Une fois l'ADN fixé, l'ARN polymérase peut reprendre sa transcription.

Mao prend soin de souligner que les scientifiques ne savent pas encore comment l'ARN polymérase passe du mode de réparation de gènes au mode de transcription. C'est un domaine que lui et son équipe aimeraient étudier. Mais, en savoir plus sur cette danse des protéines cellulaires, dit Mao, peut aider à rendre notre arsenal actuel de médicaments contre le cancer plus puissant.

Mao explique qu'en inhibant la réparation de l'ADN couplée à la transcription, il est possible de sensibiliser les cellules cancéreuses à la chimiothérapie et à la radiothérapie, qui agissent en induisant de grandes quantités de dommages génétiques toxiques.

"Si vous disposez de mécanismes de réparation couplés à la transcription robustes ainsi que d'autres voies de réparation de l'ADN", explique Mao. "Cela donnera aux cellules cancéreuses un avantage pour survivre." Ainsi, empêcher les cellules cancéreuses d'utiliser la réparation de l'ADN couplée à la transcription pourrait les rendre plus sensibles aux médicaments et aux radiations.

Mao dit que comprendre comment différentes protéines aident ou entravent ce processus de réparation de l'ADN aidera à contrôler la façon dont les cellules cancéreuses répondent à la chimiothérapie et à la radiothérapie.

"Nous sommes très excités", a déclaré Mao à propos de la découverte de son équipe. « Cela nous donne beaucoup d'encouragements. Il y a encore beaucoup de questions sans réponse, même dans cette voie spécifique. »

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Peng Mao, PhD, est professeur adjoint au Département de médecine interne, Division de médecine moléculaire, à l'École de médecine de l'Université du Nouveau-Mexique.

"Rôle à l'échelle du génome de Rad26 dans la promotion de la réparation par excision de nucléotides couplée à la transcription dans la chromatine de levure» a été publié dans l'édition en ligne du 20 juillet 2020 des Actes de la National Academy of Sciences. Ce travail est une collaboration entre la School of Molecular Biosciences et le Center for Reproductive Biology de la Washington State University et le Department of Internal Medicine, Program in Cellular and Molecular Oncology, du Comprehensive Cancer Center de l'Université du Nouveau-Mexique. Les auteurs sont : Mingrui Duan, PhD ; Kathiresan Selvam, Ph.D. ; John J. Wyrick, PhD; et Peng Mao, PhD.

Le National Cancer Institute des National Institutes of Health a soutenu la recherche rapportée dans cette publication sous le numéro de récompense P30CA118100, chercheur principal : Cheryl Willman, MD. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.