Objectif spécifique 1 : Établir la sensibilité psychiatrique de la prise de décision explorer/exploiter chez les patients TBI. Il est supposé que les patients TBI avec impulsivité démontreront des réponses trop exploratoires, et les patients avec compulsivité démontreront des réponses trop exploratoires, par rapport aux modèles du processus de décision de Markov (MDP).
Objectif spécifique 2 : Élucider les neuropathologies sous-jacentes à la prise de décision d'exploration/exploitation inadaptée dans le TBI. Il est supposé que les données s et FMRI convergeront pour suggérer que les neuropathologies AMY-VS-PFC sous-tendent la prise de décision inadaptée associée aux symptômes neuropsychiatriques dans le TBI
Objectif spécifique 3 : Générer des modèles pour soutenir la conception de protocoles de stimulation cérébrale rationnelle. Les données d'Aim 2 seront utilisées pour contraindre les modèles informatiques à développer des protocoles de stimulation transcrânienne à courant continu haute définition (HD-tDCS) afin de maximiser le flux de courant vers les cibles anatomiques. Le protocole optimisé sera ensuite évalué en tant que méthode de modulation de la prise de décision d'exploration/exploitation chez des témoins sains et des patients TBI dans le futur projet affilié au CBRR.
Objectif spécifique 1 : La survenue d'une dépolarisation corticale étendue (CSD) ou de types spécifiques de CSD est-elle associée à une aggravation des résultats neurologiques ou radiographiques après une lésion cérébrale aiguë ?
Objectif spécifique 2 : La CSD peut-elle être détectée à l'aide de techniques non invasives ou mini-invasives ?
Objectif spécifique 3 : Quel est l'effet des autres variables systémiques et locales sur l'occurrence et le type de CSD ?
Objectif spécifique 4 : Quelle est la méthode la plus précise pour définir et noter le CSD ?
Hypothèse: Sdépolarisations préalables (Les SD) sont un mécanisme sous-jacent clé du comportement aigu et de la période de vulnérabilité qui suivent une commotion cérébrale.
Objectif spécifique 1 : Tester l'hypothèse selon laquelle la propagation de la dépolarisation (SD) contribue au comportement post-impact aigu. Les commotions cérébrales chez les adolescents sont très préoccupantes et sont perturbées par le développement du cerveau. Les commotions cérébrales (ou lésions cérébrales traumatiques légères) sont souvent décrites par les symptômes aigus d'un dysfonctionnement neurologique qui comprennent des maux de tête, des vertiges, des nausées, une désorientation et/ou des déficits cognitifs, mais ne nécessitent pas de perte de conscience. Les lignes directrices actuelles pour le diagnostic et le rétablissement d'une commotion cérébrale sont basées sur ces symptômes transitoires. En règle générale, les symptômes disparaissent en quelques heures ou quelques jours, mais environ 20 à 30 % des personnes présentent des symptômes qui peuvent persister pendant des semaines ou des mois. Les adolescents mettent généralement plus de temps à récupérer. Cependant, les mécanismes sous-jacents des symptômes aigus et de la vulnérabilité d'un deuxième coup sont mal compris. Il s'agit d'une lacune critique à combler car il y a un manque évident de traitements efficaces pour les commotions cérébrales pendant la phase aiguë pour favoriser la récupération et la réparation du cerveau.
Objectif spécifique 2 : Tester l'hypothèse selon laquelle la phase de blessure aiguë est associée à une période de vulnérabilité à un deuxième coup. Les commotions cérébrales répétées ont été associées à des altérations comportementales persistantes, à de graves déficits cognitifs et à une pathologie cérébrale associée à l'encéphalopathie traumatique chronique (CTE). Les symptômes post-lésionnels sont souvent pires et persistent plus longtemps chez les personnes ayant des antécédents de commotion cérébrale. Les altérations du débit sanguin cérébral (CBF) et le dysfonctionnement métabolique sont depuis longtemps associés aux commotions cérébrales. Il est cliniquement supposé que cette période de CBF perturbé et de dysfonctionnement métabolique est associée à une vulnérabilité accrue à un deuxième coup.
Objectif à long terme : Aider à développer des stratégies et des traitements pour améliorer la récupération cérébrale après des lésions cérébrales légères. L'objectif est d'identifier le(s) mécanisme(s) sous-jacent(s) du dysfonctionnement neurologique et la période de vulnérabilité qui suit une blessure chez la souris adolescente. Nous et d'autres avons récemment fourni des preuves initiales passionnantes que de grandes vagues de dépolarisations corticales à propagation lente sont initiées par une lésion crânienne fermée et sont responsables d'une réduction prolongée du CBF (~ 90 min). Le rôle des SD dans les symptômes de type commotion cérébrale et la vulnérabilité à un deuxième coup est actuellement inconnu. La justification des études proposées est que les connaissances acquises ici fourniront une base pour de nouvelles approches visant à cibler les conséquences connues des SD afin de favoriser la récupération cérébrale et de limiter les séquelles à long terme des commotions cérébrales qui sont très courantes et un type de lésion cérébrale souvent gravement débilitant. .
Un modèle de rat de stimulation neuronale réactive pour l'épilepsie
Objectif spécifique 1 : Je déterminerai si la stimulation des régions cérébrales favorisant le REM est efficace pour réduire la gravité des crises dans un modèle évoqué d'épilepsie. Des études récentes ont identifié un réseau de régions cérébrales dans lesquelles la stimulation expérimentale provoque une transition rapide vers le sommeil paradoxal, si le sujet est en sommeil lent16,17. Je ciblerai l'une de ces régions cérébrales, les neurones cholinergiques du noyau pédonculopontin (PPT) dans le modèle d'allumage du rat, pour tester mon hypothèse de travail selon laquelle les seuils de crise sont plus élevés lorsque la signalisation cholinergique du PPT au thalamus induit une asynchronie corticale.
Objectif spécifique 2 : Je déterminerai si la stimulation pré-épileptique du TPP peut réduire la gravité des crises dans une épilepsie
modèle associé aux crises spontanées. Les crises du monde réel sont souvent difficiles à prévoir et, par conséquent, un modèle chronique est nécessaire pour motiver la traduisibilité de cette cible de crise. La communauté de prévision des crises a fait de grands progrès au cours des cinq dernières années dans la prévision des crises et des états sujets aux crises18,19. J'appliquerai l'état de l'art en matière de prévision des crises au modèle kaïnique de l'épilepsie focale chronique pour tester mon hypothèse selon laquelle la stimulation PPT peut prévenir les crises prédites.
Objectif à long terme- est d'améliorer les résultats cliniques pour les patients épileptiques recevant une stimulation neurale en élucidant une compréhension mécaniste des raisons pour lesquelles de tels traitements fonctionnent. Inspiré par l'observation selon laquelle les crises généralisées sont presque absentes pendant le sommeil paradoxal (REM)13,14, mon objectif ici est d'approfondir notre compréhension de la manière dont les régions cérébrales REM-promoting affectent la propagation des crises. Dans mes travaux antérieurs, j'ai découvert que les neurones corticaux sont moins sensibles à la sortie hippocampique lorsque les entrées arrivent sur un fond d'asynchronie corticale15. Pendant REM, une grande partie du cerveau fonctionne dans ce régime asynchrone qui favorise potentiellement l'état anticonvulsivant. Mon hypothèse centrale est que les crises peuvent être évitées en modulant expérimentalement les régions cérébrales favorisant le REM. En développant une compréhension au niveau du circuit des raisons pour lesquelles la stimulation neurale empêche la propagation des crises, ce travail ouvrira la voie au développement de
de nouveaux traitements pour l'épilepsie réfractaire dans lesquels la génération d'asynchronie corticale peut être testée en tant que biomarqueur pour les protocoles de stimulation anticonvulsivante.
Objectifs spécifiques : Objectif 1 : Caractériser la morphologie des dendrites neuronales et la densité de la colonne vertébrale chez les rats naïfs dans le cortex préfrontal. L'objectif global est d'évaluer les changements qui se produisent dans le cortex préfrontal après PAE + PI. Par conséquent, la caractérisation du développement normal doit avoir lieu. Au jour postnatal 28 (P28) et P100, le cortex préfrontal naïf sera disséqué, coloré avec le kit FD Rapid Golgi Stain, et en utilisant un microscope Leica, des images à fort grossissement et z-stack seront obtenues, suivies d'une analyse avec le logiciel IMARIS. Des reconstructions tridimensionnelles seront effectuées avec IMARIS Filament Tracer, et la longueur totale du processus, le nombre de points terminaux et le nombre de points de branchement seront calculés. De plus, une analyse Sholl automatisée sera effectuée sur chaque cellule numérisée avec le logiciel IMARIS. Nous émettons l'hypothèse que le cortex préfrontal en développement à P28 aura une structure dense et complexe, en raison de la période d'arborisation dendritique, de prolifération gliale et de formation de synapses qui se produit pendant la maturation. À P100, nous émettons l'hypothèse que les rats naïfs auront diminué la densité de la colonne vertébrale après la taille et la maturation.
Visez 2: Testez que la morphologie des dendrites neuronales et la densité de la colonne vertébrale seront modifiées dans le cortex préfrontal après PAE + PI par rapport à PAE ou PI seul. Le cortex préfrontal est extrêmement plastique et l'exposition à divers médicaments peut entraîner des changements synaptiques. L'impact sur la longueur et la complexité dendritiques ainsi que sur la densité de la colonne vertébrale après PAE+PI n'est pas connu. Alors que des études antérieures ont montré un tissu cortical moins mature chez les prématurés par rapport aux nourrissons nés à terme, nous émettons l'hypothèse qu'à P100, PAE et PI entraîneront individuellement une diminution de la longueur et de la complexité dendritiques ainsi qu'une diminution de la densité de la colonne vertébrale. Lorsque PAE + PI sont combinés, nous nous attendons à ce qu'une signature unique émerge dans laquelle le cortex préfrontal a considérablement retardé la maturation. Les paramètres qui seront collectés comprennent la longueur totale du processus, le nombre de points terminaux et le nombre de points de branchement. Une analyse Sholl automatisée sera effectuée avec l'utilisation du logiciel IMARIS.
Ensemble, ces études examineront les anomalies cérébrales structurelles, de diffusion et fonctionnelles au cours d'une période critique de neurodéveloppement et fourniront des indices translationnels essentiels à la lésion spécifique à PAE + PI et faciliteront le diagnostic des biomarqueurs cliniques pour aider au développement de thérapies et de traitements au sein de cette population de patients vulnérables.
Objectif spécifique 1 : Mesurer les améliorations des capacités langagières induites par le traitement.
Nous postulons que les participants démontreront une amélioration de la dénomination et de l'utilisation du langage (c.-à-d. capacités narratives, confiance), avec des gains plus importants et plus durables après une stimulation cérébrale adjuvante.
Objectif spécifique 2 : Mesurer la connectivité et équilibrer le traitement pré- et post-aphasique.
Notre hypothèse de travail est qu'une connectivité intra- et inter-hémisphérique accrue (mesurée avec l'IRMf au repos) et un équilibre interhémisphérique plus normalisé (mesuré avec un EEG quantitatif) seront observés après le traitement de l'aphasie, avec des changements plus importants et plus durables après une stimulation cérébrale adjuvante. .
Objectif spécifique 3 : Examiner la relation entre les résultats langagiers et les changements dans la dynamique cérébrale (p. ex., connectivité et équilibre).
Nous émettons l'hypothèse que des gains plus importants dans les capacités linguistiques seront liés à des changements adaptatifs plus importants dans la dynamique cérébrale.
Objectif spécifique 1 : Quelle est l'évolution dans le temps et l'ampleur de la récupération fonctionnelle après une transplantation intracorticale de hPSN dans un modèle murin d'ischémie cérébrale focale ? Nous établirons le taux et l'évolution dans le temps de la récupération comportementale après des transplantations de hPSNS dans un modèle focal photothrombotique de lésion ischémique. Les hPSN seront transplantés une semaine après la lésion ischémique et la récupération comportementale et anatomique sera évaluée à l'aide de plusieurs tests moteurs, sensoriels et immunochimiques.
Objectif spécifique 2 : La récupération comportementale est-elle améliorée par une activation accrue des hPSN transplantés ? La stimulation ontogénétique des hPSN via la hannelrhodopsine-2 sera utilisée pour tester si le taux ou l'ampleur de la blessure. Les hPSN seront transplantés une semaine après la lésion ischémique et la récupération comportementale et anatomique sera évaluée à l'aide de plusieurs tests moteurs, sensoriels et immunochimiques.
Objectif spécifique 2 : La récupération comportementale est-elle améliorée par une activation accrue des hPSN transplantés ? La stimulation ontogénétique des hPSN via la hannelrhodopsine-2 sera utilisée pour tester si le taux ou l'ampleur de la récupération comportementale est amélioré par la dépolarisation intermittente chronique des cellules transplantées.
Objectif spécifique 3 : Les hPSN transplantés reçoivent-ils une innervation afférente physiologiquement pertinente de l'hôte ? En utilisant l'enregistrement multi-électrodes in-vivo de neurones transplantés pendant la stimulation sensorielle périphérique, nous déterminerons si les hPSN présentent un comportement de pointe modifié pendant la simulation qui activerait normalement les circuits corticaux endogènes.
Objectif spécifique 1 : Évaluer l'efficacité dépendante du temps et de la polarité de la tDCS pour améliorer la récupération neurologique après une lésion cérébrale traumatique. Ces expériences testeront l'hypothèse selon laquelle la stimulation commençant une et trois semaines après le TCC améliore les fonctions motrices et cognitives. À l'aide d'un modèle de TBI murin établi (impact cortical contrôlé), nous évaluerons les effets de la stimulation répétitive de tDCS de polarité différente, appliquée à partir d'une semaine ou de trois semaines après le TBI sur les résultats comportementaux à deux et trois mois après la blessure.
Objectif spécifique 2 : Déterminer si la tDCS améliore la migration et la différenciation des cellules souches neurales endogènes après un traumatisme crânien. Ces expériences testeront l'hypothèse selon laquelle la tDCS répétitive module le recrutement de NSC endogènes dans les zones de lésion focale. Les souris seront sacrifiées à plusieurs moments après la stimulation, et le nombre et les phénotypes de cellules souches neurales seront identifiés par analyse stéréologique dans des coupes de cerveau.
Objectif spécifique 3 : Déterminer si la tDCS induit une modulation durable du flux régional et microvasculaire pendant la récupération d'une lésion cérébrale traumatique. Ces expériences testeront l'hypothèse selon laquelle la tDCS répétitive peut moduler le couplage neurovasculaire dans la zone péri-infarctus. L'imagerie de contraste du speckle laser et l'imagerie à deux photons seront utilisées pour identifier les changements de flux régionaux et microvasculaires, respectivement, afin d'évaluer l'effet de la stimulation pendant la période de récupération.
Objectif spécifique 1 : Étudier si les anomalies fonctionnelles de l'EEG (synchronisation de la phase de la bande thêta) sous-tendent les troubles courants du contrôle cognitif au cours de la phase de blessure semi-aiguë.
Hypothèse 1: La synchronie de la phase de la bande thêta pendant le contrôle cognitif sera diminuée pendant le stade semi-aigu du TBI mm, et sera corrélée avec des performances dysfonctionnelles à travers plusieurs mesures de contrôle cognitif (par exemple, la précision et les temps de réponse)
Hypothèse 2: Les anomalies fonctionnelles de l'EEG seront liées au degré de lésions de la substance blanche tel qu'évalué par le DTI, reliant les anomalies de la substance blanche aux conséquences fonctionnelles.
Objectif spécifique 2 : Étudier si les activités EEG fonctionnelles prédisent la récupération après une blessure.
Hypothèse 1: Une restauration de la synchronie de la phase de la bande thêta pendant le contrôle cognitif sera prédictive d'une meilleure récupération du contrôle cognitif à 4 mois après la blessure, fournissant un biomarqueur de récupération.
Hypothèse 2: La mesure fonctionnelle de la synchronie de phase de la bande thêta prédira l'étendue de la récupération du contrôle cognitif au-delà du pouvoir prédictif des mesures plus traditionnelles de la pathologie structurelle.
Hypothèse 3: Les nouvelles techniques de classification des modèles basées sur ces mesures prédictives présenteront une sensibilité élevée pour classer les patients par rapport aux témoins et pour définir la contribution indépendante de mesures pronostiques distinctes (structurelles, fonctionnelles, comportementales) pour prédire la récupération.
Objectif spécifique 1 : tDCS pour le dysfonctionnement exécutif dans mmTBI. Des expériences dans ce but testeront l'hypothèse selon laquelle chez les patients atteints de TCMM, la tDCS anodique préfrontale gauche concomitante à un entraînement cognitif pendant dix jours consécutifs de la semaine entraînera une amélioration significativement plus importante de la fonction exécutive par rapport à la stimulation fictive. Les patients présentant des troubles cognitifs 3 mois à 2 ans après un traumatisme crânien seront recrutés dans les services d'urgence locaux et les cliniques de lésions cérébrales.
Visez 1.1: Le tDCS sera associé à des tâches d'entraînement cognitif informatisées d'inhibition de la réponse, de décalage d'ensemble et de mémoire de travail. La fonction exécutive sera mesurée avec la pâte NIH Examiner avant, immédiatement après et un mois après les stimulations.
Visez 1.2: La persistance de la réduction des symptômes post-traumatiques et l'amélioration de la qualité de vie seront évaluées à l'aide d'instruments Common Data Elements via un entretien téléphonique à six mois et un an.
Visez 1.3: Le prédicteur clinique de la réponse tDCS, y compris la gravité de la blessure, l'intelligence prémorbide et le fardeau des symptômes post-traumatiques, sera déterminé avec une analyse de modèles mixtes linéaires.
Objectif spécifique 2 : tDCS pour les symptômes dépressifs dans le mmTBI. Des expériences dans ce but testeront l'hypothèse selon laquelle la tDCS anodique préfrontale gauche chez les patients atteints de TCC mm réduira considérablement les symptômes dépressifs par rapport à la stimulation fictive.
Objectif 2.1: Les patients seront évalués pour les symptômes de dépression à l'aide d'instruments d'auto-évaluation et d'échelles administrées par les cliniciens à partir des éléments de données communs du NIH avant, immédiatement après et un mois après le protocole de stimulation.
Visez 2.2: La persistance du bénéfice antidépresseur sera évaluée par entretien téléphonique à 6 mois et un an.
Visez 2.3: Les prédicteurs cliniques de la réponse tDCS tels que la gravité de la blessure, l'intelligence prémorbide et le fardeau des symptômes seront déterminés. La réalisation de ces objectifs aura un impact clinique considérable sur le traitement des symptômes chroniques et débilitants liés aux TBI, et établira la tDCS comme un outil efficace et sûr à utiliser pour le problème clinique important. Des études futures seraient en mesure d'affiner et d'étendre cette technique à différentes populations de TCC, ainsi qu'à d'autres troubles neuropsychiatriques similaires.
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