Recherche actuelle du NMARC et composants de base

Chercheur principal: Erin Milligan, Ph.D.
Cochercheurs: Andrea Allan, Ph.D., Kevin Caldwell, Ph.D. & Nikolaos Mellios, MD, Ph.D.

De nombreux processus physiologiques affectés par la PAE sont régulés par les glucocorticoïdes (GC). La résistance aux GC (c'est-à-dire une sensibilité réduite aux actions des GC) est associée à une variété de maladies chroniques, dont plusieurs sont également associées à la PAE (par exemple, troubles immunitaires et inflammatoires, résistance à l'insuline). La réactivité du GC à vie est établie in utero à la suite d'une programmation aberrante des glucocorticoïdes. Nous émettons l'hypothèse que le PAE influence la programmation du GR en augmentant le cerveau fœtal Growth Stop-specific 5 (Gas5), un long ARN non codant abondamment exprimé qui se lie au domaine de liaison à l'ADN du récepteur des glucocorticoïdes (GR), inhibant ainsi la régulation transcriptionnelle GR-dépendante. Étant donné que les niveaux de Gas5 sont considérablement réduits après la naissance, nous proposons que la protéine 506 liant FK51 (Fkbp51) remplace Gas5 en tant que principal régulateur de la signalisation GR-dépendante chez l'adulte et est responsable de la résistance continue de la GC. Nous testerons les hypothèses en utilisant notre modèle murin établi de PAE. Dans l'objectif 1, nous évaluerons les effets de la PAE sur plusieurs mesures de la résistance aux glucocorticoïdes, y compris les effets sur la suppression de la dexaméthasone des réponses à la corticostérone, les niveaux de cytokines pro- et anti-inflammatoires, les niveaux de méthylation des promoteurs Fkbp5 et Gas5, et les niveaux de divers GR- spécifiques. transcrits de gènes régulés. Dans l'objectif 2, nous déterminerons les effets de la PAE sur la programmation du développement de la réponse GC pendant le stress et les périodes d'hyporéactivité immunitaire, qui se produisent pendant la période de pré-sevrage chez la souris. Dans l'objectif 3, nous utiliserons des in utero interventions pour tester l'hypothèse selon laquelle l'inhibition ou la réduction du gaz 5 prénatal rétablira la sensibilité normale de la GC chez les souris PAE.

Co-chercheurs principaux : Daniel Savage, Ph.D. & Derek Hamilton
Co-investigateur : Fernando Valenzuela, Ph.D.

Nous avons observé que l'histamine H₃ l'agoniste inverse du récepteur ABT-239 améliore les déficits induits par la PAE dans la potentialisation à long terme (LTP) du gyrus denté (DG) et la rétention de la mémoire chez le rat. En outre, PAE augmente également H₃ couplage récepteur-effecteur et augmente H₃ inhibition médiée par les récepteurs de la libération de glutamate dans le DG (Varaschin et al., 2018). Nous émettons l'hypothèse que une expression différentielle induite par PAE de H₃ isoformes du récepteur est à la base de l'augmentation de H₃ couplage récepteur-effecteur et que le traitement avec un H₃ l'agoniste inverse du récepteur, SAR152954, atténuera ces réponses inhibitrices accrues induites par la PAE et améliorera les déficits induits par la PAE dans la libération de glutamate et la LTP.  Dans l'objectif 1, nous examinerons les effets de la PAE sur l'expression de l'ARNm et des protéines des isoformes rH3A et rH3C de H₃ récepteurs et examiner comment la PAE modifie la réactivité au H₃ l'agoniste méthimipip et à SAR152954. Dans l'objectif 2A, nous examinerons comment la PAE altère la réactivité des cellules granulaires dentées au méthimépip et au SAR152954 in vitro. Dans l'objectif 2B, nous étendrons ces études à des enregistrements de réponses physiologiques combinées à des changements dans les niveaux de glutamate dans le gyrus denté de rats éveillés se déplaçant librement.

Chercheur principal: Jonathan Brigman, Ph.D.
Co-investigateur : Fernando Valenzuela, Ph.D.

Les troubles du contrôle exécutif sont de plus en plus au centre de l'attention dans l'ETCAF en raison de l'impact négatif important sur les mesures de la qualité de vie. Travailler en étroite collaboration avec Dr Julia Stephen (Composante 5), nous nous concentrons de plus en plus sur les domaines du contrôle exécutif que sont l'attention et le contrôle cognitif. Cliniquement, le contrôle cognitif est mesuré via des tâches de performance continue (CPT) qui présentent plusieurs types de stimulus et exigent que les sujets répondent aux cibles, mais inhibent la réponse aux stimuli non cibles. Nous avons récemment validé un CPT à cinq choix à écran tactile pour rongeurs (5C-CPT) et avons des preuves d'une forte homologie de la signalisation oscillatoire bêta pariétale lors de l'exécution d'un électroencéphalogramme (EEG) chez des sujets humains sains et d'un enregistrement de la dure-mère de type EEG chez la souris. Bien que de nouvelles données cliniques du Dr Stephen suggèrent que la PAE altère la capacité de ne pas répondre au CPT, les mécanismes sous-jacents à ces déficits ne sont pas compris. Par conséquent, le composant 4 testera si l'inhibition de l'attention et de la réponse à l'aide d'un écran tactile 5C-CPT est altérée dans le modèle murin de PAE. Compte tenu des preuves préliminaires solides que la PAE altère ces comportements, nous proposons d'effectuer un enregistrement de type EEG au niveau de la dure-mère et un enregistrement dans le cortex pour examiner si la PAE altère de manière significative la signalisation oscillatoire bêta et si les altérations sont liées à des effets sur le modèle ou le calendrier de décharge neuronale. Il existe des preuves solides que les oscillations à haute fréquence sont contrôlées par des populations spécifiques d'interneurones corticaux et de nombreuses études ont montré que ces populations sont altérées par la PAE. Par conséquent, nous examinerons les altérations des interneurones en tant que mécanisme putatif des déficits sur les tâches CPT en examinant les altérations du nombre et de la fonction de ces types de cellules neuronales.

Co-chercheurs principaux : Julia Stephen Ph.D. & Dina Hill Ph.D.

Nous tirerons parti des forces de l'équipe P50 élargie pour examiner les mécanismes sous-jacents qui mènent aux déficits cognitifs et comportementaux chez les enfants atteints de l'ETCAF, en mettant l'accent sur la fonction inhibitrice. Nous avons déjà utilisé le SART pour différencier les enfants atteints de TDAH des enfants atteints de l'ETCAF, examinant ainsi les différences dans la fonction cérébrale en fonction des déficits d'attention révélés dans les deux populations. Fait intéressant, cette tâche peut également être utilisée pour examiner la fonction inhibitrice en tant que tâche Go/No-Go. Notre objectif dans le projet de la composante 5 est d'examiner la fonction inhibitrice chez les jeunes enfants atteints de l'ETCAF par rapport à des témoins sains afin de comprendre le rôle des oscillations neurales dans le but d'identifier les cibles de traitement pour les enfants atteints de l'ETCAF. En combinaison avec l'examen des oscillations neuronales évoquées par les tâches et des mesures de connectivité évoquées par les tâches, nous examinerons également la connectivité à l'état de repos en utilisant à la fois l'IRMf et le MEG. Notre postulat est que les oscillations neuronales jouent un rôle primordial dans la médiation de la capacité d'une personne à répondre de manière appropriée aux stimuli pendant les conditions d'état de repos. En combinaison avec deux des trois projets précliniques, nous examinerons le rôle des oscillations neurales dans la PAE. Contrairement à notre étude précédente, nous allons maintenant examiner les enfants âgés de 6 à 8 ans. Nous sommes particulièrement motivés à étudier les enfants de cette tranche d'âge sur la base de la trajectoire développementale de la fonction inhibitrice chez les enfants. La capacité d'inhiber les réponses conformément aux instructions de tâche se développe à l'âge de quatre ans et la capacité d'inhiber avec succès les réponses continue de se développer jusqu'à l'adolescence. Pourtant, cette fonction exécutive est fortement corrélée à la réussite dans les domaines académique et social. Par conséquent, nous postulons que l'identification des marqueurs d'un mauvais fonctionnement inhibiteur au début de la trajectoire de développement fournira la meilleure fenêtre de temps pour des interventions réussies. Comprendre les mécanismes qui conduisent à cette défaillance de la fonction inhibitrice est un facteur clé dans le développement d'interventions optimales.

La Clinique d'exposition prénatale fournit des évaluations multidisciplinaires pour les enfants qui sont exposés avant la naissance à l'alcool et/ou à d'autres substances d'abus afin de déterminer un diagnostic sur le spectre de l'ensemble des troubles causés par l'alcoolisation fœtale (ETCAF) ou d'autres troubles liés à l'exposition prénatale. Ces évaluations comprennent un bref examen physique, un entretien avec les soignants et un dépistage des compétences cognitives et du fonctionnement comportemental/adaptatif de l'enfant. Notre équipe d'évaluation comprend un pédiatre, un neuropsychologue, un ergothérapeute, un travailleur social et un psychologue.

Nos services de suivi comprennent des tests neuropsychologiques complets et des consultations pédagogiques pour les enfants d'âge scolaire et les adolescents. Une évaluation neuropsychologique fournira une description de l'apprentissage individuel et du profil comportemental d'un enfant ainsi que des recommandations pour des interventions comportementales et des stratégies d'enseignement académique pour répondre aux besoins d'apprentissage uniques d'un enfant. Nous sommes en mesure d'assister aux réunions de l'IEP et de consulter directement le personnel de l'école.

Chercheuse principale : Sharon L. Ruyak, professeure agrégée, Collège des sciences infirmières

L'exposition prénatale à l'alcool (EPA) est associée à un continuum d'incapacités connu sous le nom de trouble du spectre de l'alcoolisation fœtale (TSAF). Les estimations de la prévalence de l'ETCAF varient de 1.1 % à 5 % chez les enfants d'âge scolaire, ce qui en fait l'une des principales formes de troubles du développement évitables aux États-Unis. ceux qui déclarent ≥ 40 ACE, le risque de consommation prénatale d'alcool est presque 4 fois plus élevé. Cependant, les recherches sur l'influence synergique de l'EPA et de l'ACE sur le risque de développement de l'ETCAF sont limitées, ce qui met en évidence l'écart critique dans notre compréhension des facteurs qui influencent la susceptibilité à l'ETCAF. Les mécanismes épigénétiques, tels que les microARN (miARN) qui régulent l'expression des gènes, sont fortement favorisés en tant que mécanismes qui interviennent dans la transmission des effets durables de la PAE et de l'ACE maternelle au fœtus en développement. De plus, il a été démontré que les miARN influencent la structure et la fonction placentaire. Le placenta est une interface essentielle entre la mère et le fœtus facilitant l'échange d'oxygène, de nutriments, d'hormones et de déchets. Des études démontrent un trafic bidirectionnel des cellules maternelles et fœtales à travers le placenta, ainsi les miARN circulants maternels peuvent influencer les résultats de la progéniture via cette interface unique. Notre objectif à long terme est de comprendre les mécanismes sous-jacents qui influencent la susceptibilité à l'ETCAF afin d'éclairer le développement de stratégies de prévention et de traitement ciblées pour les femmes et les nourrissons touchés par l'EPA. L'objectif de cette proposition pilote est d'examiner les miARN circulants maternels associés à la santé et à la fonction placentaire qui diffèrent dans les niveaux d'expression chez les personnes qui consomment de l'alcool pendant la grossesse avec et sans antécédents significatifs d'ECA. Nous y parviendrons grâce à : 1) la caractérisation des profils d'expression différentiels des miARN dans la circulation maternelle à la suite de PAE et de l'ACE à l'aide du séquençage des miARN et 2) l'identification de nouvelles voies de signalisation associées à l'interaction PAE et ACE grâce à l'analyse d'enrichissement des gènes cibles pour identifier d'éventuelles voies moléculaires communes impliquées dans le développement, la santé et la fonction du placenta. L'achèvement des travaux proposés fournira des données préliminaires pour une soumission R01 au NIH qui examinera le rôle de la fonction placentaire et l'influence des facteurs circulants maternels sur la fonction placentaire, dans la variabilité des résultats neurocomportementaux du nouveau-né dation pour les points de contact précoces pour l'identification des les mères et les nourrissons à haut risque, ainsi que les cibles possibles d'une intervention précoce pour atténuer les effets de l'EPA.

Chercheuse principale : Nan Zeng, professeure adjointe de recherche, Sciences de la prévention et des populations, Département de pédiatrie

Les enfants diagnostiqués avec un TSAF peuvent présenter un large éventail de déficits, y compris des problèmes physiques, cognitifs, comportementaux et psychosociaux qui peuvent avoir une incidence sur leur capacité à fonctionner dans la société. Par conséquent, des programmes d'intervention visant à promouvoir la santé de cette population sont justifiés. L'activité physique (AP) est une stratégie d'intervention qui pourrait être prometteuse pour améliorer plusieurs domaines de la vie des personnes atteintes de l'ETCAF. Outre les avantages généraux pour la santé d'un mode de vie actif (par exemple, les avantages cardiovasculaires), l'AP peut également améliorer divers aspects de la fonction cognitive, notamment la fonction exécutive, et semble être efficace tout au long de la vie. Les enfants d'aujourd'hui vivent à l'ère de la technologie, où les jeux vidéo actifs (c'est-à-dire l'exercice) sont la solution idéale pour favoriser et encourager plus de dépenses énergétiques pendant leur temps libre. Malgré les avantages potentiels pour la santé de l'Exergaming disponible dans le commerce chez les enfants, cette modalité d'AP n'a pas été bien étudiée en tant que stratégie d'intervention pour les enfants atteints de l'ETCAF. Cet essai pilote randomisé contrôlé (ECR) vise à développer, mettre en œuvre et évaluer un ECR de 8 semaines, à domicile et centré sur la famille, utilisant des jeux d'exercices pour promouvoir les comportements de mouvement ainsi que le contrôle inhibiteur et l'attention dans les familles d'enfants atteints de l'ETCAF. Nous prévoyons d'utiliser LeapTV™ --- un système d'Exergaming éducatif disponible dans le commerce conçu pour les enfants âgés de trois à huit ans qui accentue l'apprentissage par le mouvement. Notre objectif est de recruter 16 dyades parents-enfants pour évaluer 1) la faisabilité, l'acceptabilité, la pertinence et le potentiel d'adoption et de maintien de l'intervention d'Exergaming du point de vue des parents, et 2) l'efficacité préliminaire d'une telle intervention sur la santé physique et biologique des enfants. prestations de santé psycho-sociales. Ce programme d'intervention d'AP est innovant en raison de son approche unique consistant à intégrer le concept d'un environnement familial sain dans l'exercice pour évaluer son impact sur la conformité, la durabilité et la transférabilité. La réussite de cette étude pilote fournira la base empirique de ce processus de conception exploratoire. Les résultats de cette étude pilote éclaireront l'utilisation appropriée de l'exercice physique chez les enfants atteints de l'ETCAF, et jetteront les bases de futurs essais à grande échelle d'interventions familiales à plusieurs niveaux et à composantes multiples sur les médias de santé, qui pourront ensuite être adaptés ou traduit dans les milieux scolaires ou communautaires et peut avoir un impact significatif sur la santé publique.

Chercheuse principale : Valentina Licheri, professeure adjointe adjointe, Département des neurosciences

Des études cliniques ont rapporté que jusqu'à 80 % des enfants diagnostiqués avec des troubles du spectre de l'alcoolisation fœtale (TSAF) présentent des troubles du sommeil importants, notamment une courte durée de sommeil, une anxiété du sommeil, une résistance au coucher, une fragmentation accrue du sommeil et des parasomnies qui peuvent affecter le développement des fonctions cognitives et des comportements perturbateurs. . Malgré les nombreuses études précliniques et cliniques montrant les effets de l'exposition prénatale à l'alcool (AEP) sur le comportement veille-sommeil, les mécanismes moléculaires ne sont pas bien compris. Étonnamment, relativement peu d'études avec des modèles animaux de l'ETCAF ont caractérisé l'effet de l'exposition développementale à l'éthanol sur la physiologie du sommeil et celles-ci se sont concentrées sur des doses élevées, produisant des concentrations sanguines comprises entre 167 et 500 mg/dl. Cependant, les effets d'une PAE modérée, qui survient couramment dans de nombreuses populations aux États-Unis et dans le monde, n'ont pas encore été caractérisés. En outre, des progrès considérables ont été réalisés avec les méthodologies basées sur l'apprentissage automatique pour étudier la physiologie du sommeil, qui ont découvert trois nouvelles sous-étapes du sommeil REM et NREM dans le modèle des rongeurs qui ressemblent étroitement aux étapes du sommeil humain. Nos enquêtes récentes ont démontré qu'une exposition à l'alcool pendant la grossesse de faible à modérée peut affecter les comportements cognitifs et la fonction corticale d'une manière spécifique au sexe. Une PAE modérée a altéré les transporteurs gliaux du glutamate chez la progéniture mâle adolescente, qui sont impliqués dans le contrôle du glutamate extracellulaire dans les états de sommeil et d'éveil. L'exposition gestationnelle à l'alcool induit une diminution significative de la protéine mGluR5R, un récepteur du glutamate impliqué dans la régulation du sommeil. L'interneuronopathie a été observée dans les modèles PAE, suggérant une corrélation possible avec les troubles du sommeil compte tenu du rôle critique des interneurones corticaux dans les états de sommeil. J'émets l'hypothèse qu'une exposition modérée à l'alcool pendant le rongeur équivalent aux premier et deuxième trimestres de la grossesse humaine perturbe la physiologie du sommeil chez la progéniture adolescente. Pour tester cette hypothèse, j'étudierai le cycle veille-sommeil chez des souris adolescentes mâles et femelles PAE (jour postnatal 40-60) effectuant des enregistrements d'électroencéphalographie (EGG) et d'électromyographie (EMG), et caractériserai les sous-étapes du sommeil à l'aide de l'IA. méthodes. Ce projet pilote d'un an représentera la première caractérisation de l'impact du modèle PAE modéré sur l'architecture du sommeil, et fournira un nouveau cadre expérimental pour caractériser les voies moléculaires impliquées dans les troubles du sommeil observés dans l'ETCAF.