Laboratoire Matthew Campen

Top: Jessica Begay (étudiante en MS), Tamara Young (étudiante en doctorat), Alexis Wilson (étudiante UPN), Raul Salazar (étudiante en doctorat), Katherine Zychowski, Ph.D. (Professeur assistant de recherche).
En bas: Matthew Campen, Ph.D. (Professeur), Guy Herbert (Spécialiste de la recherche) Russell Hunter (étudiant au doctorat), Selita Lucas (Spécialiste de la recherche), Jesse Denson, Ph.D. (Directeur de la communication scientifique), Thomas Wilson (étudiant Pharm.D.), Barry Bleske, Pharm.D. (Chaire, Pratique de la pharmacie et sciences administratives).

Le Dr Campen dirige le laboratoire de toxicologie cardiovasculaire du département des sciences pharmaceutiques. Rejoint par ses collègues Barry Bleske, Pharm.D. et Katherine Zychowski, Ph.D., le groupe étudie principalement les impacts cardiovasculaires des toxiques environnementaux. La recherche actuelle consiste à comprendre comment les substances toxiques inhalées, y compris les nanomatériaux, les particules dérivées des mines d'uranium et l'ozone, peuvent affecter négativement les vaisseaux sanguins dans tout le corps.

Le Dr Campen dirige le programme de développement de carrière encadré KL2 au sein du Centre des sciences cliniques et translationnelles de l'UNM. Il est également directeur adjoint de la Évaluation de l'exposition et de la toxicité des métaux de l'UNM sur les terres tribales du sud-ouest (UNM METALS) Centre du programme de recherche Superfund. Ces programmes mettent l'accent sur la traduction de la recherche en santé environnementale et en toxicologie du banc au chevet - ou du banc à la tranchée, comme dans le cas du travail communautaire - et cette pertinence translationnelle est intégrée dans une grande partie de l'approche du laboratoire de toxicologie cardiovasculaire.

Intérêts de recherche

Déficience chevauchante de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et activation des astrocytes au niveau de l'unité neurovasculaire après une exposition aiguë à l'O3 (Tyler et al., Toxicol Sci, 2019).

1. Amélioration de la constriction coronarienne par les toxiques organiques volatils de l'air

La pollution de l'air, en particulier les particules (PM), a un impact substantiel sur la santé mondiale, l'Organisation mondiale de la santé estimant à 800,000 XNUMX décès cardiopulmonaires annuels supplémentaires par le biais de mécanismes qui ne sont pas tout à fait clairs. Les travaux en cours dans notre programme ont révélé une potentialisation des interactions entre les particules de source de combustion et les composants gazeux associés qui peuvent augmenter la toxicité vasculaire systémique. Malgré la barrière protectrice offerte par le poumon, l'endothélium vasculaire systémique est une cible vulnérable à la toxicité de la pollution atmosphérique et sensible aux combinaisons de particules et de composants gazeux. Les résultats classiques de l'activation endothéliale inflammatoire sont observables chez les animaux et les humains exposés à une grande variété de polluants ; de telles réponses sont essentielles au développement précoce de l'athérosclérose et également aux événements de stade tardif, tels que l'instabilité et la rupture de la plaque. Ce qui reste incertain, c'est la voie par laquelle la toxicité de la pollution atmosphérique est transférée des poumons au système vasculaire. Nous postulons que l'activation endothéliale inflammatoire survient suite à l'inhalation de polluants atmosphériques en raison de modifications oxydatives des composants sanguins, et reflète un mode d'action commun pour de nombreux polluants. Le plasma obtenu à partir d'humains exposés au diesel ou au dioxyde d'azote active les cellules endothéliales, ce qui suggère que le transfert de la toxicité du poumon vers les vaisseaux systémiques se fait dans la circulation sanguine. Les récepteurs multiligands piégeurs et de reconnaissance de formes sur les cellules endothéliales, y compris le récepteur de type lechtine pour les LDL oxydées (LOX-1) et CD36, peuvent représenter une jonction focale qui réduit les altérations sériques complexes aux réponses pathologiques vasculaires courantes. Les objectifs du projet renouvelé sont de développer deux découvertes clés du projet original : 1) les gaz et les particules interagissent pour augmenter la toxicité vasculaire et 2) les polluants inhalés augmentent le potentiel inflammatoire circulant. Ainsi, dans l'objectif 1, nous éluciderons les interactions entre les particules et les matières organiques volatiles dans la conduite de la toxicité vasculaire systémique. Ici, nous émettons l'hypothèse que la combinaison des PM avec la partie gazeuse des émissions des véhicules à moteur augmentera la toxicité vasculaire d'une manière dépendante de la surface et de la composition des PM. Dans l'objectif 2, nous mesurerons le potentiel inflammatoire circulant par rapport aux composants des émissions combinées des moteurs et analyserons les résultats à l'aide de nouvelles méthodes statistiques conçues pour des mélanges complexes. Nous émettons l'hypothèse que la puissance de l'activation aiguë des cellules endothéliales par des facteurs circulants sera dose-dépendante, exacerbée par les phases combinées de particules et de gaz, et sera en corrélation avec le remodelage vasculaire chronique et le stress oxydatif. Enfin, dans l'objectif 3, nous définirons la contribution relative de CD36 et de LOX-1 dans la génération pulmonaire et la réponse endothéliale aux facteurs circulants induits par l'O3 et le MVE. Nous émettons l'hypothèse que malgré les changements complexes de la chimie atmosphérique et de la composition du sérum avec les expositions à la pollution, les récepteurs multiligands CD36 et LOX-1 médient la réponse endothéliale et l'inactivation de la NOS.

2. Implications systémiques sur la santé de l'exposition professionnelle aux nanomatériaux

(avec le Dr Andrew Ottens, ci-dessous) :

Les nanomatériaux manufacturés (ENM) ont un potentiel toxique inconnu et la relation entre les effets biologiques et les propriétés physico-chimiques reste incertaine. Notre objectif de recherche à long terme est de permettre un profil de sécurité efficace et précis de l'ENM de diverses caractéristiques et conditions d'exposition qui amélioreraient la prise de décision concernant les risques d'exposition humaine. Notre objectif dans cette application est de déterminer les changements de composition sérique résultant de l'exposition pulmonaire à l'ENM qui conduisent à une toxicité systémique (vasculaire et neuronale, principalement). Nous proposons les objectifs spécifiques suivants, qui associeront des résultats de bioactivité ex vivo innovants à une analyse compositionnelle avancée à haute résolution des spécifications de masse. Dans le premier objectif, nous déterminerons les mécanismes d'origine pulmonaire des composants circulatoires modifiés liés à l'activité des métalloprotéinases et à l'inflammation. Les preuves suggèrent que les facteurs circulants peuvent être liés à a) des réactions directes des ENM et des composants cellulaires/moléculaires pulmonaires ou b) des sous-produits de dégradation de l'augmentation de l'activité métalloprotéinase et que les composants circulants agissent par l'intermédiaire des récepteurs de reconnaissance des formes de la surface des cellules endothéliales. Dans le deuxième objectif, nous évaluerons les impacts sur le système nerveux central et neurovasculaire résultant des modifications des séromes induites par l'ENM pulmonaire. Ici, nous développerons et optimiserons un algorithme basé sur des marqueurs de séquence pour améliorer l'identification des peptides endogènes dans le sérome sensible aux nanotubes de carbone à parois multiples (MWCNT), ce qui facilitera l'évaluation de la bioactivation induite par l'ENM dans le système cérébrovasculaire et la diffusivité. des facteurs sérologiques sensibles à l'ENM à travers la barrière hémato-encéphalique. Enfin, dans le troisième objectif, nous évaluerons les caractéristiques circulatoires et le potentiel inflammatoire associés aux MWCNT dans des échantillons issus d'une cohorte exposée professionnellement. Nous évaluerons la bioactivité sérique en termes d'activation endothéliale et établirons un lien avec les mesures de la zone respiratoire personnelle du carbone élémentaire, un marqueur de l'exposition aux nanotubes/nanofibres de carbone. À la fin de ce projet, nous espérons avoir identifié les principaux facteurs physiologiques et chimiques qui influencent la toxicité des ENM d'origine plasmatique. La réussite de ces études devrait constituer une étape importante vers la prévention/l'atténuation des effets néfastes sur la santé associés à l'exposition aux ENM.

Diagramme de régression linéaire des associations pondérées de proximité de mines d'uranium abandonnées avec l'ARNm du ligand de chimiokine 2 (CCL2) provenant des réponses des cellules endothéliales au sérum des participants (Harmon et al., JESEE, 2017).

3. L'inhalation de poussières de déchets miniers contaminés comme voie de toxicité systémique des métaux

Les maladies cardiovasculaires et métaboliques sont en augmentation à l'échelle nationale et un nombre croissant de preuves met en évidence le rôle des contaminants environnementaux en tant que facteurs adjuvants des maladies cardiovasculaires (MCV). Au Nouveau-Mexique et dans la nation Navajo, de nombreuses régions minières abandonnées et non assainis existent et continuent de contaminer la terre, l'eau et l'air. L'inhalation de particules riches en métaux (PM) provenant de déchets miniers peut poser un risque non reconnu de maladies cardiovasculaires et pulmonaires dans les communautés touchées. Il existe un lien étroit entre les métaux présents dans les particules en suspension dans l'air et les effets indésirables cardiovasculaires et pulmonaires, en particulier les maladies vasculaires inflammatoires chroniques. Cependant, une grande partie de la toxicologie s'est concentrée sur les formes solubles de métal, qui sont plus pertinentes pour la combustion du pétrole résiduel dans l'industrie du transport maritime. Il existe de nombreux sites dans le sud-ouest des États-Unis où les déchets miniers ont entraîné une grave contamination des sols par des mélanges de métaux, entraînant des niveaux élevés d'uranium (U), de cuivre (Cu), de vanadium (V), de nickel (Ni) et d'arsenic (As ), entre autres. Nous évaluerons les impacts athérogènes directs et indirects des particules inhalées provenant de communautés ayant des antécédents de contamination par des métaux mixtes. Le modèle de travail concerne des interactions complexes dans le poumon qui conduisent à des produits circulatoires secondaires qui induisent des réponses inflammatoires endothéliales vasculaires. Les récepteurs immunomodulateurs, tels que CD36, TLR4 et le récepteur de type lechtine pour les lipoprotéines de basse densité oxydées (LOX-1) médient les réponses vasculaires à d'autres composants solides et gazeux de la pollution atmosphérique. L'impact des métaux dans la conduite des réponses immunitaires innées vasculaires est mal compris. Nous émettons l'hypothèse que les expositions pulmonaires aux particules riches en métaux provenant de régions tribales contaminées par des déchets miniers généreront des facteurs circulants tels que les LDL oxydées, qui à leur tour activent la réponse inflammatoire et le dysfonctionnement des cellules endothéliales, dépendant des récepteurs immunomodulateurs. Les objectifs suivants aborderont cette hypothèse de manière mécaniste et translationnelle. Dans le premier objectif, nous comparerons la puissance d'échantillons de poussière inhalés provenant de régions minières en termes de toxicité vasculaire systémique et de potentiel inflammatoire sérique. Dans le deuxième objectif, nous examinerons le rôle des récepteurs oxLDL et immunomodulateurs dans l'activation et le dysfonctionnement endothéliaux résultant de l'exposition aux particules riches en métaux. Nous antagoniserons sélectivement la voie oxLDL/LOX-1 in vivo et in vitro pour évaluer les résultats de la dysfonction endothéliale et de l'inflammation vasculaire. Enfin, dans le troisième objectif, nous modéliserons les expositions sous le vent dans une cohorte Navajo pour examiner les associations avec les marqueurs circulants de lésion endothéliale et le potentiel inflammatoire sérique. Nous modéliserons les expositions à la poussière soufflée par le vent et établirons un lien avec les résultats des marqueurs de lésions inflammatoires / endothéliales (oxLDL, ICAM et VCAM solubles, endothéline-1) et la bioactivité sérique d'une cohorte de 252 membres de la nation Navajo.

Recherche récente

Une sélection de nos publications

Tyler CR, Zychowski KE, Sanchez BN, Rivero V, Lucas S, Herbert G, Liu J, Irshad H, McDonald JD, Bleske BE, Campen MJ. La dépendance à la surface des interactions gaz-particules influence les résultats pulmonaires et neuro-inflammatoires. Partie Fibre Toxicol. 13:64, 2016. PMID : 27906023 ; PMC5131556

Zychowski KE, Sanchez B, Pedrosa RP, Lorenzi-Filho G, Drager LF, Polotsky VY, Campen MJ. Le sérum de patients souffrant d'apnée obstructive du sommeil induit des réponses inflammatoires dans les cellules endothéliales des artères coronaires. L'athérosclérose. 254 : 59-66, 2016. PMID : 27693879 ; PMC5097675

Harmon ME, Lewis J, Miller C, Hoover J, Ali AS, Shuey C, Cajero M, Lucas S, Pacheco B, Erdei E, Ramone S, Nez T, Gonzales M, Campen MJ. Proximité résidentielle des mines d'uranium abandonnées et potentiel inflammatoire sérique dans les communautés navajos exposées de façon chronique. J Exposition Sci Environ Epidemiol.27 : 365-371, 2017. PMID : 28120833 ; PMC5781233

Aragon M, Topper L, Tyler CR, Sanchez BN, Zychowski KE, Young T, Herbert G, Hall P, Erdely A, Eye T, Zeidler-Erdely P, Ottens AK, Campen MJ. La bioactivité transmise par le sérum causée par l'exposition pulmonaire à des nanotubes de carbone à parois multiples induit une neuroinflammation via l'altération de la barrière hémato-encéphalique. Proc Natl Acad Sci États-Unis, 114 : E1968-E1976, 2017. PMID : 28223486 ; PMC5347541 

Zychowski KE, Kodali V, Harmon M, Tyler CR, Sanchez B, Ordonez Suarez Y, Herbert G, Wheeler A, Avasarala S, Cerrato JM, Kunda NK, Muttil P, Shuey C, Brearley A, Ali AM, Lin Y, Shoeb M, Erdely A, Campen MJ. Les particules respirables contenant de l'uranyl-vanadate dérivées d'un ancien site minier d'uranium présentent une toxicité cardiopulmonaire potentialisée. Toxicol Sci. 164 : 101-114, 2018. PMID : 29660078 ; PMCID : PMC6016706.

Tyler CR, Noor S, Young TL, Rivero V, Sanchez B, Lucas S, Caldwell KK, Milligan ED, Campen MJ. Le vieillissement exacerbe les résultats neuro-inflammatoires induits par l'exposition aiguë à l'ozone. Toxicol Sci.163 : 123-139, 2018. PMID : 29385576 ; PMC5920500

Mostovenko E, Young T, Muldoon PP, Bishop L, Canal CG, Vucetic A, Zeidler-Erdely PC, Erdely A, Campen MJ, Ottens AK. Le peptidome bioactif circulant induit par l'exposition aux nanoparticules provoque une inflammation systémique et un dysfonctionnement vasculaire. Partie Fibre Toxicol. 16h20, 2019. PMID : 31142334 ; PMC en cours.