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Par Michèle Sequeira

Un long shot pourrait porter ses fruits

Un médicament découvert par les scientifiques de l'UNM Cancer Center pourrait conduire à de nouveaux traitements dans les prochaines années

Quinze ans après qu'une rencontre fortuite a commencé leur partenariat, un composé découvert par Jeffrey Arterburn, PhD et Eric Prossnitz, PhD, pourrait conduire à de nouveaux traitements contre le cancer de la peau.

Arterburn, de l'Université d'État du Nouveau-Mexique, et Prossnitz, du Comprehensive Cancer Center de l'Université du Nouveau-Mexique, se sont rencontrés après une conférence scientifique régionale en 2003. Arterburn a parlé à Prossnitz de certains composés qu'il avait développés et qui pourraient aider les recherches de Prossnitz. Les deux se sont vite rendu compte que leur travail s'accordait bien.

Arterburn, un chimiste médicinal, avait dérivé des composés d'œstrogènes que Prossnitz pouvait encore modifier pour les rendre fluorescents. Les molécules se sont éclairées au microscope, permettant aux scientifiques de voir où leurs récepteurs étaient affichés sur les cellules. Arterburn pourrait encore modifier les propriétés des composés en ajoutant ou en supprimant des atomes de leurs molécules.

Prossnitz, un biologiste moléculaire, étudiait les cellules cancéreuses du sein et leurs récepteurs. Il était particulièrement intéressé par les raisons pour lesquelles certaines femmes qui répondent initialement aux médicaments contre le cancer du sein développent plus tard une résistance à ces médicaments, permettant au cancer de se reproduire. Quand c'est le cas, cela revient généralement de manière plus agressive.

Le laboratoire de Prossnitz a découvert un récepteur appelé GPER à la surface des cellules cancéreuses du sein, qui, lorsqu'il est déclenché par les œstrogènes, augmente le comportement cancéreux des cellules. Prossnitz recherchait une méthode pour contrôler la réaction du GPER ; Les composés d'Arterburn l'aideraient à voir comment le récepteur interagissait avec les œstrogènes.

Ainsi, grâce à une subvention pilote de la Cowboys for Cancer Research Foundation, les deux ont commencé à travailler ensemble. Arterburn créerait des composés dans son laboratoire et les enverrait à Prossnitz pour les tests. Le financement pilote aboutirait éventuellement à plus de 8 millions de dollars en soutien à la recherche, mais ces dollars initiaux signifiaient beaucoup. "C'étaient des dons personnels", dit Arterburn. "Des gens ont perdu [des êtres chers] ou ont été touchés par le cancer."

Les fonds pilotes ont payé les substances spécialisées et le personnel dont ils avaient besoin pour mener à bien leurs premières expériences. « Chaque centime de cet argent sert directement à soutenir la recherche », dit Arterburn.

En utilisant les molécules d'Arterburn, Prossnitz a découvert que le GPER répondait aux médicaments contre le cancer du sein qui arrêtent le récepteur des œstrogènes dans le noyau des cellules cancéreuses du sein ER-positives. Il a montré que certains de ces mêmes médicaments activaient également les signaux de survie et de croissance dans les cellules via GPER, une action inconnue lorsque ces médicaments ont été développés. Cela peut expliquer pourquoi certaines femmes développent une résistance, dit-il.

Prossnitz et Arterburn ont travaillé avec Larry Sklar, PhD, qui dirige le Center for Molecular Discovery de l'UNM, pour trouver deux molécules qui ont grandement affecté la réponse du GPER. L'un, appelé agoniste, active le récepteur. L'autre, appelé antagoniste, l'arrête.

Pour trouver le premier composé, ils ont passé au crible une collection de 10,000 10,000 molécules. Mais pour gagner du temps et des efforts, ils ont fait appel à leurs collègues de l'UNM, Tudor Oprea, MD, PhD, et Cristian Bologa, PhD, qui ont appliqué des techniques de biologie computationnelle pour affiner la recherche. "Au lieu de tester physiquement 100 XNUMX composés, nous avons testé physiquement les XNUMX meilleurs", explique Prossnitz. "Ils ont réduit notre travail au centuple."

Prossnitz, Arterburn et leurs collègues ont obtenu un brevet pour les composés en 2011. Puis, en 2017, une start-up appelée Linnaeus a contacté UNM.STC, une organisation à but non lucratif qui supervise le transfert de la technologie développée par UNM. Linnaeus voulait autoriser l'agoniste pour une utilisation en combinaison avec une thérapie immunitaire pour le mélanome.

Il a été démontré que le mélanome, comme le cancer du sein et certains autres cancers, répondait aux œstrogènes. Les premières études des fondateurs de Linnaeus ont suggéré que la combinaison de l'agoniste GPER et de l'immunothérapie pourrait aider le corps à détruire le mélanome plus efficacement.

Linnaeus mène actuellement des études précliniques. S'ils se passent bien, Linnaeus commencera des essais humains sur quelques sites à travers le pays, dirigés par le UNM Comprehensive Cancer Center.

"Cela pourrait être le premier exemple de recherche fondamentale de l'UNM sur le cancer qui va de la découverte initiale de médicaments et de la biologie cellulaire aux essais cliniques", a déclaré Prossnitz. "C'est toujours un long shot." Mais lui et Arterburn espèrent que cela pourrait un jour changer le traitement du cancer.

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Eric Prossnitz, PhD, est professeur au département de médecine interne de l'UNM et chef de la division de médecine moléculaire. Il dirige le programme de recherche sur la biologie du cancer et la signalisation à l'UNM Comprehensive Cancer Center.

Jeffrey Arterburn, PhD, est professeur des Regents au Département de chimie et de biochimie de l'Université d'État du Nouveau-Mexique. Il a été directeur des réseaux IDeA d'excellence en recherche biomédicale du Nouveau-Mexique, NM-INBRE, de 2001 à 2016. Il est également membre du programme Cancer Therapeutics du UNM Comprehensive Cancer Center.

Larry Sklar, PhD, est professeur au département de pathologie de l'UNM. Il est directeur du UNM Center for Molecular Discovery et dirige le programme de thérapie contre le cancer au UNM Comprehensive Cancer Center.

Tudor Oprea, MD, PhD, est professeur au département de médecine interne de l'UNM et chef de la division d'informatique translationnelle. Il est membre du programme Cancer Therapeutics du UNM Comprehensive Cancer Center.

Cristian Bologa, PhD, est professeur-chercheur au département de médecine interne de l'UNM, division de l'informatique translationnelle, et membre du programme de thérapie contre le cancer du Centre de lutte contre le cancer UNM.

Catégories: Centre complet de cancérologie