Par Michael Haederle | Janvier 26, 2022

Réprimer les tsunamis cérébraux

Des chercheurs de l'UNM vont étudier l'utilisation de la kétamine pour bloquer la vague de lésions neurales

Le neurochirurgien Andrew Carlson et ses collègues à l'Université du Nouveau-Mexique se sont associés à deux autres institutions dans le cadre d'une subvention de recherche de 3.5 millions de dollars du ministère américain de la Défense sur trois ans pour explorer des thérapies ciblées pour propager la dépolarisation cérébrale.

Parfois appelées « tsunamis cérébraux », les dépolarisations diffuses sont des vagues de lésions neuronales qui se propagent à partir du site d'un traumatisme, d'un anévrisme ou d'un accident vasculaire cérébral, interrompant temporairement l'activité électrique du cerveau. Les neuroscientifiques se rendent compte qu'ils sont un contributeur majeur aux lésions cérébrales traumatiques.

Au cours des 10 dernières années, Carlson et Bill Shuttleworth, PhD, président du département des neurosciences de l'UNM, ont été à la pointe de la recherche pour comprendre les causes sous-jacentes des tsunamis cérébraux et identifier les traitements potentiels.

Dans l'étude INDIC (Amélioration des neurotraumatismes par inhibition de la dépolarisation avec thérapie combinée), Carlson et ses collaborateurs de l'Université de Cincinnati et de l'Université de Pennsylvanie se concentreront sur la fourniture de soins de précision avec un traitement ciblé des tsunamis cérébraux.

La recherche s'appuie sur la première étude pilote au monde de Carlson suggérant que la kétamine, un sédatif largement utilisé, pourrait bloquer les tsunamis cérébraux. "C'est une continuation passionnante du travail que nous avons fait ici qui nous a permis d'atteindre une position nationale auprès des leaders mondiaux qui ont fait ce type de recherche", a déclaré Carlson.

Au cours de l'étude INDICT, les patients de l'unité de soins intensifs en neurosciences de l'hôpital UNM seront étroitement surveillés à l'aide d'une collecte de données multimodale alors que les médecins adaptent les traitements spécifiques à leur état neurologique. À l'aide d'un logiciel spécialisé, « nous pouvons enregistrer le moment exact où certaines interventions se produisent », explique Carlson. Ces informations permettront aux chercheurs de déterminer quels traitements fonctionnent le mieux pour arrêter la propagation des dépolarisations.

Shuttleworth dit que les scientifiques ont d'abord soupçonné que la kétamine, un médicament connu pour ses effets dissociatifs et anesthésiques, pourrait être un traitement efficace lorsque les médecins ont remarqué que la propagation de la dépolarisation était stoppée après que les patients atteints de lésions cérébrales sous sédation avec un anesthésique appelé propofol soient passés à la kétamine.

Dans son laboratoire, Shuttleworth et son équipe ont étudié les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) à la surface des neurones, qui se lient à un neurotransmetteur excitateur appelé glutamate. Lorsque le cerveau subit un traumatisme ou est privé d'oxygène lors d'un accident vasculaire cérébral, les neurones déchargent leur glutamate, qui se propage aux neurones voisins et arrête leur signalisation électrochimique dans une onde à rayonnement lent qui commence à tuer les cellules cérébrales.

"Ces neurones ont du mal à rester en vie, mais ils sont simplement dépassés et ne peuvent pas récupérer", explique Shuttleworth. Son laboratoire a découvert que la kétamine fonctionne en se liant aux récepteurs NMDA et en protégeant les neurones de la vague de glutamate. "La kétamine leur lance une bouée de sauvetage et rend l'insulte moins grave", dit-il.

Les découvertes de Shuttleworth "nous ont vraiment aidés à nous informer dans l'étude que nous avons publiée il y a quelques années, où nous avions des patients très malades souffrant de lésions cérébrales et d'hémorragies d'anévrisme", déclare Carlson. Au cours de l'étude pilote, les patients de l'UNMH Neuro ICU ont reçu des doses alternées de kétamine et d'autres sédatifs. "À l'époque où ils prenaient de la kétamine, ils avaient moins de tsunamis cérébraux que lorsqu'ils prenaient d'autres sédatifs", explique Carlson.

« Il s'agit d'un excellent exemple de recherche translationnelle – une recherche qui est développée dans des modèles précliniques et dans des modèles de paillasse », ajoute-t-il. "Les choses qui se produisent cliniquement sont testées dans des modèles précliniques."

La découverte pourrait potentiellement avoir un impact sur d'autres types de lésions cérébrales, telles que les commotions cérébrales, dit Carlson.

Si nous avons découvert ce mécanisme fondamental de la façon dont ces lésions cérébrales se produisent, nous pourrions progresser dans de nombreuses lésions neurologiques différentes.

- Andrew Carlson, MD

"C'est vraiment excitant, car à mesure que nous comprenons mieux le mécanisme de fonctionnement de la propagation de la dépolarisation, nous comprenons qu'il s'agit probablement du mécanisme fondamental de l'apparition des lésions cérébrales et des accidents vasculaires cérébraux", dit-il. "Si nous avons trouvé ce mécanisme fondamental de la façon dont ces lésions cérébrales se produisent, nous pourrions progresser dans de nombreuses lésions neurologiques différentes."

L'essai INDICT a été conçu comme une collaboration entre Carlson, Jed Hartings de l'Université de Cincinnati et Ramani Balu de l'Université de Pennsylvanie. Chaque chercheur apporte une perspective unique à la conception de l'étude, Carlson en tant que neurochirurgien, Hartings en tant que neurophysiologiste PhD et Balu en tant que neuro-intensiviste MD/PhD.

En plus d'une collaboration de longue date avec Shuttleworth, Carlson attribue à ses collègues de l'UNM leur contribution à la recherche sur les tsunamis cérébraux, notamment Michel Torbey, MD, président du Département de neurologie, Russell Morton, PhD, professeur adjoint au Département de neurosciences, Christopher Abbott, MD , professeur agrégé au Département de psychiatrie et des sciences du comportement, Bert Davis, PhD, au Département de médecine interne, et George Luger, PhD, professeur au Département d'informatique.

Avec l'étude en cours, associée à l'inauguration récente de l'installation interdisciplinaire de base de l'utilisation de substances et des lésions cérébrales (ISUBI) de l'UNM, Carlson pense que l'UNM a mis en place les éléments constitutifs d'un programme de recherche complet sur les tsunamis cérébraux.

"Nous avons tous les éléments pour être la destination internationale, et nous sommes arrivés à ce point avec des enquêteurs engagés qui ont utilisé des mécanismes de soutien institutionnels pour susciter l'intérêt", dit-il.