Résoudre un casse-tête

Des chercheurs de l'UNM dévoilent les causes profondes des maladies génétiques dévastatrices

Sclérose tubéreuse de Bourneville (SCT) touche jusqu'à deux millions de personnes dans le monde, affectant de multiples organes, notamment les poumons, le cerveau, la peau et les reins. Dans environ 80 pour cent des cas, il provoque la formation de kystes et de tumeurs bénignes dans le rein, entraînant éventuellement une insuffisance rénale.

On sait que la maladie est déclenchée par des mutations génétiques, mais la façon dont ces mutations conduisent à la formation de kystes rénaux était mal comprise – jusqu'à présent.

Le néphrologue Manoocher Soleimani, MD, professeur au département de médecine interne de l'Université du Nouveau-Mexique, a dirigé une équipe qui a résolu l'énigme et a montré la voie vers des traitements potentiels pour cette maladie dévastatrice.

Dans un article publié cette semaine dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, Soleimani et ses collègues rapportent que des changements inattendus dans la composition et la fonction des cellules tapissant les canaux collecteurs qui acheminent le liquide des reins dans les voies urinaires sont à blâmer.

"Les reins forment des kystes dans cette maladie, qui continuent de s'étendre et de devenir de plus en plus gros", explique Soleimani. "Il n'y a pas de bon traitement."

Une classe de médicaments appelés inhibiteurs de mTOR peut réduire les kystes chez environ la moitié des patients traités, mais l'autre moitié ne répond pas, dit-il. Et si les traitements sont interrompus, les kystes repoussent, entraînant finalement une insuffisance rénale.

En explorant comment les mutations provoquent la formation et la croissance de kystes, Soleimani et ses collègues de l'UNM, du centre médical des anciens combattants d'Albuquerque, de l'Université Harvard, de l'Université de Cincinnati et de l'Université du Tennessee se sont concentrés sur les deux types de cellules dans les canaux collecteurs – les cellules principales et les cellules intercalées. Dans un rein sain, les cellules principales sont responsables du transport des fluides, tandis que les cellules intercalées sécrètent de l'acide.

À l'aide d'une souche « knock-out » de souris spécialement élevées, l'équipe de Soleimani a simulé les effets de la mutation du gène TSC dans les cellules principales et examiné les kystes qui se sont formés dans les reins.

"Nous pensions que les cellules tapissant les kystes seraient les principales", explique Soleimani. « Nous nous sommes complètement trompés ! Quatre-vingt-quinze pour cent des cellules tapissant les kystes étaient constituées de cellules intercalées. C'était complètement inattendu et n'a jamais été signalé.

Plus étrange encore, au fur et à mesure que les kystes ont bourgeonné et se sont transformés en sacs remplis de liquide, les cellules intercalées génétiquement normales ont commencé à se comporter différemment, excrétant du liquide ainsi que de l'acide. "Ils étaient génétiquement normaux mais fonctionnaient de manière anormale", dit Soleimani.

En examinant plus en profondeur le problème, l'équipe a conçu des souris « double knock-out » dépourvues à la fois de la mutation d'origine des kystes et d'un gène clé entraînant la sécrétion d'acide dans les canaux collecteurs. "Nous avons constaté, à notre agréable surprise, que la taille et le nombre de kystes diminuaient de 85 à 90 pour cent dans un modèle de souris à double knock-out et étaient complètement évités dans un autre modèle à double knock-out", dit-il.

Se concentrer sur le gène sécrétant de l'acide « ouvre de nouvelles voies » pour des traitements potentiels, dit Soleimani, car les médicaments existants approuvés par la FDA sont connus pour supprimer sa fonction.

Soleimani, qui fournit également des soins cliniques au VA Medical Center ainsi qu'à l'hôpital UNM, a récemment reçu une subvention du département américain des Anciens Combattants pour des recherches plus approfondies sur les kystes rénaux dans le TSC.  

« Nous proposons d'essayer de manipuler l'activité de ces molécules à l'aide de médicaments », dit-il. "Nous allons d'abord le faire sur des souris, mais nous établissons des liens avec des médecins qui prennent en charge les patients atteints de TSC, puis nous allons essayer d'essayer ces médicaments sur des êtres humains."