Le laboratoire Endicott

Nous étudions les mécanismes biologiques par lesquels des variants génétiques rares confèrent une résistance aux maladies liées au vieillissement, notamment le cancer, l'obésité/le diabète, la stéatose hépatique et la sarcopénie. Nous cherchons à exploiter ces connaissances pour développer des interventions sûres et applicables à grande échelle qui reproduisent leurs bienfaits.

Nous nous concentrons actuellement sur deux mutations de perte de fonction bénéfiques ( ghr et gdf8 ).

1. GHR . Médecins, scientifiques et médias grand public ont été stupéfaits par la découverte récente que les rares individus atteints du syndrome de Laron ( mutation perte de fonction du gène ghr ) ne développent quasiment jamais de cancers spontanés, malgré des taux de cancer normaux chez leurs apparentés au second degré (comme leurs cousins ​​germains), vivant dans des conditions environnementales similaires. Ceci démontre avec force que le syndrome de Laron constitue une base génétique de résistance au cancer chez l'humain, mais les mécanismes cellulaires à l'origine de cette résistance chez les personnes atteintes de ce syndrome restent inconnus. Outre leur résistance au cancer, les patients atteints du syndrome de Laron présentent un nanisme résistant à l'hormone de croissance (GH). Ces phénotypes se retrouvent chez les souris invalidées pour le gène ghr (le modèle murin standard du syndrome de Laron), qui présentent une réduction de 50 % de la taille corporelle à l'âge adulte, de faibles taux de cancer, une meilleure sensibilité à l'insuline et une durée de vie prolongée d'environ 20 %, comparativement à leurs congénères. Ces observations soulèvent une question essentielle : quelles sont les modifications cellulaires et subcellulaires, en aval de la perte du gène ghr, qui réduisent la probabilité de transformation oncogénique ?

Dans nos travaux récents, nous avons découvert que trois lignées de souris à longue durée de vie et résistantes au cancer (notamment des souris KO pour le gène ghr , des souris mutantes pour le gène pou1f1 et des souris surexprimant le gène PTEN) présentent une activation constitutive d'un mécanisme de recyclage protéique hautement sélectif, appelé autophagie chaperonnée (CMA). La CMA dégrade, et régule ainsi l'abondance, de plusieurs protéines oncogènes, dont CIP2A12, MDM213, la protéine mutante TP5314, TPT115 et HK216.

Nous (et d'autres) avons découvert que le CMA dégrade sélectivement un sous-ensemble du protéome pour réguler à la baisse les processus anaboliques fondamentaux, à savoir la glycolyse, la lipogenèse de novo, la traduction et la production d'acétyl-coA cytoplasmique, et que ces voies sont régulées à la baisse dans le foie des souris ghr KO.

Nous avons mis à profit un programme de recherche multidisciplinaire, utilisant une combinaison de protéomique quantitative, de biochimie, de microscopie, de biologie cellulaire et d'études sur des souris pour aborder des questions fondamentales relatives à l'autophagie chaperonnée (CMA) :

1. Comment la CMA est-elle régulée aux niveaux endocrinien, cellulaire et subcellulaire ?
2. Quels sont les cibles du CMA, et comment leur dégradation affecte-t-elle le métabolisme, la santé et la longévité ?

2. GDF8 (Myostatine) . La myostatine (gène MSTN) est une hormone circulante qui inhibe la division et l'auto-renouvellement des cellules satellites (cellules souches musculaires). Elle limite ainsi la taille, la force et la régénération musculaire après l'effort. La myostatine est un ligand sécrété de la famille du TGFβ et possède des fonctions paracrines et endocrines. Les personnes porteuses de mutations rares et héréditaires de perte de fonction du gène MSTN présentent une musculature et une force exceptionnelles, même dès leur plus jeune âge, sans phénotypes délétères majeurs. Les personnes porteuses d'un polymorphisme nucléotidique unique (SNP) du gène MSTN sont surreprésentées dans certains sports professionnels de force. Les souris hétérozygotes pour la délétion du gène MSTN présentent un volume musculaire accru, une force supérieure et une espérance de vie supérieure de 15 % à celle des souris témoins. Les individus homozygotes porteurs de mutations ont une durée de vie normale, mais ils présentent des signes d'amélioration de leur santé à un âge avancé, tels qu'une meilleure fonction cardiaque, une réduction de la fibrose du myocarde, une augmentation de la densité minérale osseuse et une réduction des taux d'insuline et de glucose circulants.

Nous avons mis au point une particule pseudo-virale (VLP) présentant des épitopes MSTN uniques à haute valence. Cette VLP induit une réponse immunitaire contre la protéine MSTN entière chez des souris génétiquement normales des deux sexes, augmente le volume musculaire, améliore la force de préhension et réduit la masse grasse. Brevet américain en cours d'homologation.