Le laboratoire Endicott

Nous étudions les mécanismes biologiques par lesquels des variants génétiques rares confèrent une résistance aux maladies liées au vieillissement, notamment le cancer, l'obésité/le diabète, la stéatose hépatique et la sarcopénie. Nous cherchons à exploiter ces connaissances pour développer des interventions sûres et applicables à grande échelle qui reproduisent leurs bienfaits.

Nous nous concentrons actuellement sur deux mutations bénéfiques à perte de fonction (ghr et gdf8).

1. GHRLes médecins, les scientifiques et les médias populaires ont tous été déconcertés par la récente découverte selon laquelle de rares individus atteints du syndrome de Laron (mutation de perte de fonction dans ghrLes personnes atteintes du syndrome de Lynch (LS) développent presque jamais de cancers spontanés, malgré des taux de cancer normaux chez leurs apparentés au deuxième degré (comme leurs cousins ​​germains), qui vivent dans des conditions environnementales similaires. Ceci démontre clairement que le LS constitue une base génétique de résistance au cancer chez l'humain, mais les mécanismes cellulaires à l'origine de cette résistance chez les personnes atteintes de LS restent inconnus. Outre leur résistance au cancer, ces patients présentent un nanisme résistant à l'hormone de croissance (GH). Ces phénotypes se retrouvent chez les souris invalidées pour le gène ghr (KO), le modèle murin standard du LS, qui présentent une réduction de 50 % de la taille corporelle à l'âge adulte, de faibles taux de cancer, une sensibilité à l'insuline améliorée et une durée de vie prolongée d'environ 20 %, comparativement à leurs congénères. Ces observations soulèvent une question essentielle : en aval de la perte du gène ghr, quelles sont les modifications cellulaires et subcellulaires qui réduisent la probabilité de transformation oncogénique ?

Dans nos travaux récents, nous avons découvert que trois types de souches de souris à longue durée de vie et résistantes au cancer (y compris ghr KO, pou1f1 Les mutants et les surexprimant PTEN présentent une activation constitutive d'un mécanisme de recyclage protéique hautement sélectif, appelé autophagie chaperonnée (CMA). La CMA dégrade, et régule ainsi l'abondance, de plusieurs protéines oncogènes, notamment CIP2A12, MDM213, le mutant TP5314, TPT115 et HK216.

Nous (et d'autres) avons découvert que le CMA dégrade sélectivement un sous-ensemble du protéome pour réguler à la baisse les processus anaboliques fondamentaux, à savoir la glycolyse, la lipogenèse de novo, la traduction et la production d'acétyl-coA cytoplasmique, et que ces voies sont régulées à la baisse dans le foie des souris ghr KO.

Nous avons mis à profit un programme de recherche multidisciplinaire, utilisant une combinaison de protéomique quantitative, de biochimie, de microscopie, de biologie cellulaire et d'études sur des souris pour aborder des questions fondamentales relatives à l'autophagie chaperonnée (CMA) :

1. Comment la CMA est-elle régulée aux niveaux endocrinien, cellulaire et subcellulaire ?
2. Quels sont les cibles du CMA, et comment leur dégradation affecte-t-elle le métabolisme, la santé et la longévité ?

2. GDF8 (Myostatine)La myostatine (gène MSTN) est une hormone circulante qui inhibe la division et l'auto-renouvellement des cellules satellites (cellules souches musculaires). Elle limite ainsi la taille, la force et la régénération musculaire après l'effort. La myostatine est un ligand sécrété de la famille du TGFβ et possède des fonctions paracrines et endocrines. Les personnes porteuses de mutations rares et héréditaires du gène MSTN, entraînant une perte de fonction, présentent une musculature et une force exceptionnelles, même dès leur plus jeune âge, sans phénotypes délétères majeurs. Les personnes porteuses d'un polymorphisme nucléotidique unique (SNP) du gène MSTN sont surreprésentées dans certains sports professionnels exigeant une force importante. Les souris hétérozygotes pour la délétion du gène MSTN présentent un volume musculaire accru, une force supérieure et une espérance de vie supérieure de 15 % à celle des souris témoins. Les souris homozygotes pour la délétion du gène MSTN ont une espérance de vie normale, mais présentent des signes d'amélioration de leur état de santé à un âge avancé, tels qu'une meilleure fonction cardiaque, une fibrose myocardique réduite, une densité minérale osseuse accrue et une diminution des taux d'insuline et de glucose circulants.

Nous avons mis au point une particule pseudo-virale (VLP) présentant des épitopes MSTN uniques à haute valence. Cette VLP induit une réponse immunitaire contre la protéine MSTN entière chez des souris génétiquement normales des deux sexes, augmente le volume musculaire, améliore la force de préhension et réduit la masse grasse. Brevet américain en cours d'homologation.