Mon laboratoire se concentre sur les mécanismes moléculaires qui jouent un rôle important dans la pathogenèse et le développement de différents phénotypes de la rétinopathie diabétique humaine. En combinant des études de séquençage complet de l'exome et des analyses phénotypiques bien harmonisées des patients et des témoins appropriés, nous étudions une maladie complexe comme la rétinopathie diabétique. À l'aide de cultures cellulaires et de modèles animaux, nous prévoyons de développer des voies et des réseaux de régulation génique par types de cellules rétiniennes, vasculaires et non vasculaires, qui conduiront à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de la rétinopathie diabétique. Notre objectif est d'identifier de nouvelles variantes génétiques et protéines pour comprendre les mécanismes génétiques de la rétinopathie diabétique et aider au développement de nouveaux biomarqueurs, de thérapies améliorées et de médecine de précision.
La durée du diabète est le prédicteur le plus fort de la progression de la rétinopathie diabétique (RD), cependant certains diabétiques ne développent pas du tout de RD, ou une RD très légère malgré une longue durée de diabète. De même, tous les diabétiques ne développent pas le phénotype menaçant la vue de l'œdème maculaire diabétique (OMD) ou de la rétinopathie diabétique proliférante (RDP). De plus, la réponse aux médicaments anti-VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) dans l'OMD est variable avec seulement 30 à 40 % des patients (« bons répondeurs ») répondant bien au traitement. La variabilité du phénotype de la DR et de la réactivité au traitement anti-VEGF dans l'OMD suggère un rôle potentiel pour les facteurs génétiques. À ce jour, les études génétiques – analyse de liaison, gène candidat et association à l'échelle du génome (GWAS) – et les études non génétiques de la RD ont eu un succès limité. À l'aide d'une stratégie phénotypique bien définie et soutenue cliniquement, nous menons actuellement l'étude DRGen pour mieux comprendre le rôle des variantes génétiques rares dans la progression ou la protection de la RD et la réponse anti-VEGF dans l'OMD. Nos collaborateurs sont le Joslin Diabetes Center de Harvard et les Indian Health Services (IHS) d'Albuquerque. Nous utilisons le séquençage complet de l'exome (WES) pour rechercher systématiquement l'ensemble des régions codantes du génome humain afin de détecter les gènes et les variantes de susceptibilité à la RD qui ne peuvent pas être identifiés par les analyses GWAS ou de liaison conventionnelles.
L'une des caractéristiques de la rétinopathie diabétique précoce est la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à savoir la perte de péricyte dans la rétine humaine. Chez les animaux de laboratoire diabétiques, le « décrochage » des péricytes semble inclure le nouveau mécanisme de détachement et de migration des péricytes qui peut être un précurseur de la perte de péricyte observée dans la rétine diabétique. Le « dysfonctionnement des péricytes » dans les premiers stades de la rétinopathie diabétique entraîne une modification de l'interaction physique des cellules endothéliales et des péricytes et de la capacité des péricytes à réguler la barrière de perméabilité endothéliale. En plus des rôles définis du PDGF, du TGF-β et des angiopoïétines dans le soutien des interactions péricyte-endothélial, des facteurs supplémentaires peuvent jouer des rôles importants qui pourraient être altérés dans les maladies affectant la rétine. Actuellement, nous examinons le profil transcriptomique de péricytes isolés et de cellules endothéliales d'animaux diabétiques. Nos travaux de transcriptomique d'ARN ont permis de mieux comprendre le rôle des gènes pertinents dans les péricytes dans la régulation de l'interaction et de la fonction des cellules vasculaires dans la rétinopathie diabétique. Ce travail nous aidera à développer des stratégies thérapeutiques améliorées pour les patients atteints d'œdème maculaire diabétique menaçant la vue.
Nos travaux récents ont exploré comment l'inflammation joue un rôle très important dans l'altération de la barrière hémato-rétinienne dans la rétinopathie diabétique. La cascade inflammatoire s'installe avec le trafic de monocytes dans la rétine et l'activation microgliale dans le diabète. Les chimiokines (comme CCl2, CCL5) sont des acteurs essentiels dans cette cascade, car leurs niveaux sont significativement élevés dans la rétinopathie diabétique précoce. En utilisant des souris knock-out et des approches pharmacologiques, nous avons établi la stratégie des inhibiteurs de chimiokines pour prévenir l'augmentation des fuites vasculaires rétiniennes observées dans le diabète précoce. Nous avons en outre découvert que la cathepsine D était un médiateur potentiel dans l'augmentation de la perméabilité endothéliale rétinienne. Aussi, notre équipe a pour la première fois souligné le rôle de l'angiopoïétine-2 (Ang-2) dans l'altération de la BRB et son interaction avec les chimiokines. Sur la base de nos travaux de recherche, plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour cibler la voie Ang-2 chez les patients diabétiques atteints d'œdème maculaire et de dégénérescence maculaire.
Mes travaux antérieurs portaient sur le rôle des protéinases comme les métalloprotéinases matricielles (MMP) et l'urokinase dans l'angiogenèse rétinienne et choroïdienne. Nous avons pour la première fois établi le rôle de ces enzymes dans la migration cellulaire au cours du processus d'angiogenèse dans la rétine. Nous avons également trouvé de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des inhibiteurs spécifiques des MMP et de l'urokinase qui pourraient supprimer avec succès l'angiogenèse rétinienne dans des modèles animaux. Nous avons également exploré le rôle des protéinases dans l'altération de la barrière hémato-rétinienne dans la rétinopathie diabétique. Ces enzymes étaient significativement élevées dans les tissus rétiniens chez les diabétiques, comme le montrent les modèles animaux. Nos travaux ont montré pour la première fois que ces enzymes jouent un rôle important dans la dégradation des jonctions cellule-cellule dans les vaisseaux rétiniens dans le diabète. Ce travail a mis l'accent sur le développement d'inhibiteurs de la protéinase dans le traitement de l'angiogenèse rétinienne et la prévention de l'augmentation de la perméabilité vasculaire rétinienne et l'utilisation de ces médicaments comme nouvelle classe potentielle d'inhibiteurs en plus des agents anti-VEGF conventionnels dans la rétinopathie diabétique.
En tant que chercheur clinique, j'ai participé à des essais cliniques comme EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications), à l'analyse de ses résultats et à la rédaction des résultats d'études en tant que membre du comité de rédaction d'EDIC. Ce travail a clairement montré l'importance d'un contrôle strict de la glycémie pour ralentir la progression de la rétinopathie diabétique. L'insulinothérapie intensive réduit le risque à long terme de chirurgie oculaire chez les patients atteints de diabète de type 1. Nous avons également participé à de nombreux essais cliniques avec des approches pharmacologiques dans la rétinopathie diabétique (READ-2, RIDE/RISE, DRCR Protocol T, BOULEVARD, YOSEMITE).
Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du faricimab (RO6867461) chez les participants atteints d'œdème maculaire diabétique
Objectif: Cette étude évaluera l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique du faricimab administré à des intervalles de 8 semaines ou comme spécifié dans le protocole suivant le début du traitement, par rapport à l'aflibercept une fois toutes les 8 semaines (Q8W), chez les participants atteints d'œdème maculaire diabétique (OMD).
Commanditaire : Hoffmann-La Roche
Chercheur principal: Arup Das, M.D., Ph.D.
Coordonnateur clinique : Marija Zimkute
Effets à long terme du sémaglutide sur la rétinopathie diabétique chez les sujets atteints de diabète de type 2.
Objectif: L'objectif est d'évaluer les effets à long terme du traitement par sémaglutide par rapport au placebo, tous deux ajoutés au traitement standard, sur le développement et la progression de la rétinopathie diabétique chez les sujets atteints de DT2.
Commanditaire : Novo Nordisk
Enquêteur: Arup Das, M.D., Ph.D. ; Chercheur principal : Mark Burge, MD
Coordonnateur clinique : Marija Zimkute
Étude d'extension du système de livraison portuaire avec le ranibizumab.
Objectif: Cette étude évaluera l'innocuité et la tolérabilité à long terme du Port Delivery System (PDS) avec le ranibizumab 100 mg/mL avec des renouvellements administrés toutes les 24 semaines (Q24W) pendant environ 144 semaines chez les participants atteints de dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge (nDMA) qui ont terminé l'étude de phase II GX28228 ou l'étude de phase III GR40548.
Commanditaire : Hoffmann-La Roche
Chercheur principal : Bryan Angle, M.D.
Coordonnateur clinique : Marija Zimkute
Étude sur les résultats du programme de prévention du diabète
Objectif: Un essai clinique multicentrique qui examine l'efficacité d'une intervention intensive sur le mode de vie ou de la metformine pour prévenir ou retarder le développement du diabète de type 2 dans une population sélectionnée comme étant à haut risque en raison de la présence d'une intolérance au glucose.
Commanditaire : National Institutes of Health (NIH)
Enquêteur: Arup Das, M.D., Ph.D. ; Chercheur principal : David Schade, MD
Coordonnateur clinique : Janene Canada, IA
Épidémiologie des interventions et des complications du diabète
Objectif: Il s'agit de l'étude nationale de suivi à long terme du même groupe étudié dans le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Les volontaires de cette étude sont atteints de diabète de type 1. EDIC suit ces participants pour savoir si une thérapie intensive permet de réduire le risque de rétinopathie, de néphropathie et de neuropathie.
Commanditaire : Instituts nationaux de la santé (NIH); Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK)
Chercheur principal: David Schade, M.D.
Enquêteur: Arup Das, M.D., Ph.D.
Coordonnateur clinique : Janene Canada, IA