Projet 3. ARN circulaires responsables de la dysrégulation neuro-immunitaire et des déficits cognitifs liés à l'exposition prénatale à l'alcool

Les données émergentes issues d'études précliniques et cliniques soutiennent que la vulnérabilité biologique au dysfonctionnement chronique du système nerveux central (SNC) dans les populations atteintes de TSAF est due à des interactions aberrantes entre le système nerveux central et le système immunitaire, ce qui les rend particulièrement susceptibles de développer des troubles cognitifs pendant la période de l'adolescence, se manifestant souvent après des défis secondaires tels que le stress ou des défis immunitaires. Bien que le mécanisme sous-jacent des déficits cognitifs des adolescents dus à l'exposition prénatale à l'alcool (EPA) soit inconnu, la recherche proposée permettra de déterminer si les ARN circulaires non codants sous-tendent les voies de signalisation immunitaire inflammatoires du SNC sensibilisées, potentiellement incluant les facteurs associés au TLR4 de l'EPA qui conduisent à des déficits cognitifs. L'exploration de ces nouvelles cibles moléculaires dans des modèles précliniques, ainsi que l'exploitation des données cliniques des adolescents atteints de TSAF, fourniront une base pour développer de futures cibles thérapeutiques pour traiter les déficits cognitifs des adolescents ainsi que pour identifier les biomarqueurs du dysfonctionnement cognitif des adolescents pour une intervention précoce afin d'atténuer l'impact de l'EPA sur la fonction cognitive.

ARN circulaires et facteurs immunitaires chez les adolescents

• Étude des circRNA et des facteurs immunitaires associés dans le cerveau et le sang de souris adolescentes.
• Extension de l’étude aux échantillons de salive ou de sang d’adolescents humains atteints de TSAF.
• Se concentrer sur l'action du récepteur immunitaire Toll-like 4 (TLR4) et son rôle dans les déficits cognitifs déclenchés par des facteurs de stress.

Impact cognitif du stress et activation immunitaire

• Évaluation des déficits de mémoire visuospatiale induits par un isolement aigu ou une activation immunitaire directe.
• Caractérisation de plusieurs régions du cerveau, notamment le cortex préfrontal et le thalamus.

Hypothèses et objectifs

• Hypothèse selon laquelle les ARN circulaires pourraient servir de régulateurs et de biomarqueurs de la dysrégulation immunitaire-cerveau due à l'exposition prénatale à l'alcool.
• Évaluation de l'impact de l'exposition prénatale à l'alcool sur les ARN circulaires associés aux ARNm et aux protéines liés au TLR4 dans le sang et le cerveau de souris adolescentes, et dans la salive et le sang d'adolescents humains lors de tâches cognitives et d'évaluations de magnétoencéphalographie.

Corrélation entre espèces et entre composantes

• Compléter d’autres projets en évaluant la fonction cognitive au début et au milieu de l’adolescence, en prédisant les déficits aux stades ultérieurs.
• Corrélation des analyses d'ARN circulaire, d'ARNm et de protéines chez des souris adolescentes avec des données provenant de jeunes souris adultes et d'adolescents humains.
• Identifier des biomarqueurs potentiels pour le TSAF en reliant les ARN circulaires nouvellement identifiés aux facteurs immunitaires ARNm/protéines et à la fonction cognitive