Une crise de santé publique sans précédent d'abus d'opioïdes sur ordonnance à la fois régionalement et nationalement saisit actuellement les États-Unis. Bien que les causes sous-jacentes liées à cette crise de santé publique soient largement spéculatives, l'un des facteurs contributifs possibles est l'escalade spectaculaire des traitements aux opioïdes sur ordonnance pour la douleur chronique au cours de la dernière décennie. Des études précliniques soutiennent de manière convaincante que non seulement les opioïdes ont des conséquences négatives sur la douleur, mais également que la douleur chronique peut être ciblée par des médicaments non opioïdes qui n'ont pas d'action directe sur les neurones, réduisant ainsi le risque de dépendance. Le trafic de cellules immunitaires vers le système nerveux central (SNC) et les cellules gliales de type immunitaire dans le SNC (par exemple, les astrocytes et la microglie) sont nécessaires au développement et au maintien de problèmes de douleur aiguë à chronique par une activation neuro-immune inappropriée. Un récepteur immunitaire trouvé dans le SNC est le récepteur Toll-like 4 (TLR4) qui est connu pour induire la libération de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'interleukine-1b (IL-1b). Les composés non opioïdes qui bloquent la voie TLR4-IL-1b peuvent offrir un bénéfice thérapeutique sensiblement meilleur que les médicaments opiacés. Une objectif de mon laboratoire est d'identifier des médicaments non opioïdes qui exploitent des mécanismes anti-inflammatoires endogènes entraînant la suppression de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1b, offrant une nouvelle approche pour traiter la douleur chronique chez les personnes sans risque d'effets secondaires addictifs. En plus de tester plusieurs composés nouveaux et approuvés par la FDA, mon laboratoire travaille en étroite collaboration avec le Center for Molecular Drug Discovery de l'UNM. http://unmcmd.health.unm.edu identifier et tester des analgésiques potentiellement nouveaux qui évitent les effets secondaires liés aux opioïdes.
L'exposition à l'alcool pendant la gestation peut entraîner une constellation de handicaps légers à graves qui incluent des déficits cognitifs et comportementaux représentant un continuum appelé troubles du spectre de l'alcoolisation fœtale (ETCAF), avec une prévalence d'environ 4.8 % dans certaines régions des États-Unis. Un nombre croissant de preuves implique fortement l'impact négatif de l'exposition à l'alcool pendant le développement du système nerveux central (SNC) sur la programmation cellulaire et moléculaire de la fonction neuro-immune. Dans des modèles animaux d'exposition prénatale à l'alcool (PAE), l'expression des molécules de signalisation immunitaire du cerveau, les cytokines pro-inflammatoires interleukine-1 (IL-1β), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-) et la chimiokine CCL2, sont significativement élevées . Bien que les preuves d'anomalies sensorielles, y compris la sensibilité tactile, observées chez les enfants atteints de l'ETCAF soient vraisemblablement le résultat de facteurs psychosociaux, la cause sous-jacente peut inclure un dysfonctionnement neurologique. En effet, des modèles animaux de PAE révèlent une sensibilité accrue au toucher léger, une condition sensorielle pathologique bien connue médiée par des actions neuronales aberrantes dans la moelle épinière. Cliniquement, l'hypersensibilité au toucher est connue sous le nom d'allodynie chez les patients souffrant de douleur chronique, et les modèles animaux d'allodynie montrent qu'une activation pathologique des neurones de la douleur se produit dans la moelle épinière médiée par l'IL-1β, le TNF- et le CCL2. Les cellules gliales (astrocytes et microglies) sont les principaux producteurs de ces cytokines pro-inflammatoires. Ainsi, les modèles animaux d'allodynie et de PAE révèlent un chevauchement neuro-immun surprenant. L'objectif de cette recherche est d'identifier les types de cellules vertébrales autres que les neurones qui jouent un rôle important dans les adaptations neuro-immunes chez la progéniture PAE qui augmentent la susceptibilité des adultes à la neuropathie. Les résultats fourniront de nouvelles connaissances pour comprendre les origines développementales des interactions immunitaires aberrantes du SNP et du SNC dues à la PAE, révélant des susceptibilités aux maladies de l'adulte telles que la douleur neuropathique.
Mon laboratoire travaille en étroite collaboration avec le New Mexico Alcohol Research Center (NMARC; Centre de recherche sur l'alcool du Nouveau-Mexique ) pour comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-jacents aux maladies du SNC liées à l'ETCAF et utiliser ces connaissances pour développer des interventions plus efficaces pour les patients atteints de l'ETCAF.
3. Mécanismes de résistance aux glucocorticoïdes dans l'exposition prénatale à l'alcool
De nombreux processus physiologiques affectés par l'exposition prénatale à l'alcool (EAP) sont régulés par les glucocorticoïdes. La résistance aux glucocorticoïdes (c'est-à-dire une sensibilité réduite aux actions des GC) et l'insensibilité aux récepteurs des glucocorticoïdes sont associées à une variété de maladies chroniques, dont beaucoup sont liées à la fonction immunitaire ainsi qu'à la PAE. L'objectif de la recherche est de déterminer si la PAE produit une insensibilité aux récepteurs des glucocorticoïdes qui s'exprime par un dérèglement de l'axe hypothalamo-hypophysaire et une augmentation des pro-inflammatoires du cerveau et une diminution des cytokines anti-inflammatoires dans des conditions de stress, et si un changement de développement dans le stress normal et immunitaire des réactions au début de la vie est observable, et si ces changements persistent jusqu'à l'âge adulte. L'objectif de la recherche de mon laboratoire est d'identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents aux altérations de la programmation de la sensibilité aux glucocorticoïdes au cours du développement du SNC qui persistent jusqu'à l'âge adulte. Ces informations seront utilisées pour développer des interventions ciblées qui inversent ou réduisent les effets de la PAE sur la sensibilité des récepteurs des glucocorticoïdes et les réponses des molécules de signalisation neuro-immunes. Pour atteindre ces objectifs, mon laboratoire collabore avec le New Mexico Alcohol Research Center (NMARC; Centre de recherche sur l'alcool du Nouveau-Mexique).