Domaines de spécialité

Les papillomavirus (PV) sont des agents étiologiques de nombreuses tumeurs bénignes et malignes de la peau et des muqueuses. Les verrues bénignes comprennent les verrues communes, plantaires, anales, génitales et respiratoires (ou papillomes). Les tumeurs malignes comprennent les cancers anogénitaux, tels que les carcinomes et adénocarcinomes du pénis, de l'anus et du col de l'utérus, une proportion croissante de cancers de l'oropharynx et certaines tumeurs malignes de la peau autres que les mélanomes.

L'objectif de la recherche dans mon laboratoire est sur les cycles réplicatifs dépendant de la différenciation des PV (Fig. 1) et les mécanismes par lesquels les cycles réplicatifs peuvent être perturbés et évoluer vers des tumeurs malignes. Notre groupe se concentre principalement sur les papillomavirus humains (HPV), mais nous étudions également les papillomavirus rhésus et murins en tant que systèmes modèles. Pour soutenir la réplication virale en laboratoire, nous utilisons le système de culture tissulaire organotypique (radeau) pour cultiver l'épithélium de différenciation.

Nous nous intéressons spécifiquement à trois domaines de recherche concernant les infections à HPV et le cancer : (i) étudier les spécificités moléculaires de l'interaction virale avec les kératinocytes hôtes conduisant à l'absorption du virion (Fig. 2); (ii) identifier la ou les étapes de l'infection virale auxquelles la gamme d'hôtes et le tropisme tissulaire sont démontrés et autoriser ou nier l'établissement de la persistance virale ; (iii) Définir les mécanismes par lesquels l'expression des oncoprotéines du VPH est régulée, dans le but de mieux comprendre la biologie épithéliale et la progression du cancer.

Figure.

Fig. 1. Le cycle réplicatif complet du papillomavirus nécessite une stratification et une différenciation de l'épithélium. Les cinq étapes canoniques de l'infection virale comme indiqué sont numérotées : 1-attachement, 2-entrée, 3-réplication du génome, 4-assemblage, 5-libération. En raison de la dépendance de la réplication PV sur la différenciation épithéliale, la réplication du génome viral (étape 3) se produit en trois étapes distinctes (étapes 3i, ii, ii). Ceux-ci incluent : (3i) l'établissement du génome, où le génome viral entrant est répliqué à 10-50 copies par noyau ; (3ii) maintenance, dans laquelle les génomes viraux sont répliqués avec l'ADN cellulaire et divisés en cellules filles médiées par la liaison E2 aux chromosomes mitotiques ; et (3iii) amplification dans les couches cellulaires suprabasales supérieures en vue de l'assemblage de virions descendants. Ces trois phases de la réplication de l'ADNv, ainsi que l'expression génique virale précoce et tardive, sont séparées temporellement et spatialement dans l'épithélium infecté de manière productive (modifié à partir de Young et al. 2019). Image créée avec BioRender.

Figure.

Fig. 2. Modèle proposé pour les interactions extracellulaires du VPH dans un microenvironnement blessé dynamique où les virions sont associés aux DCC. (UNE). Processus naturels qui se produisent en l'absence de VPH. Les bords basaux des cellules épithéliales entrent en contact avec la MEC constituée de collagènes, d'élastines, de fibronectines et de laminines. LN332 interagit avec la tétraspanine Sdc1, CD151 et l'intégrine a6b4 sur la cellule basale pour fournir un ancrage cellulaire à la membrane ECM/basale, appelée hémidesmosome. (i.) Les proprotéines convertases, comme la furine, activent les MMP et les sheddases ADAM (ii), qui catalysent la libération ou «l'excrétion» des GF liés à la membrane et des ectodomaines protéiques de HSPG, y compris Sdc1 et Sdc4 (flèches en pointillés. (iii. ) Les HSPG dans la membrane plasmique et l'ECM agissent comme des dépôts locaux pour les GF solubles et d'autres molécules bioactives. (iv.) Les complexes solubles contenant des GF et des HSPG sont libérés par les héparanases et le traitement protéolytique de LN332. (v.) Les complexes solubles de GF se lient aux GFR et activer les cascades de signalisation intracellulaire. La signalisation Src médiée par l'EGFR active le transport de l'A2t vers la surface de la membrane plasmique. L'A2t et le CD151 régulent l'endocytose de l'EGFR. (B). Lorsqu'ils sont présents, les HPV détournent les processus normaux de décoration HSPG avec les GF et leur libération de la cellules. En raison de l'interaction des particules HPV avec HS, KLK8 clive L1, la furine traite L2 et favorise la libération médiée par la sheddase de HPV lié à HSPG et GF. Ces fonctions favorisent la décoration HPV avec HS et GFs (iv) et la signalisation, l entraînant une interaction du virus avec le complexe récepteur (v). (vi.) Les virions de HPV peuvent s'associer à des complexes HS-GF solubles dans la plaie et in vivo peuvent également arriver dans le milieu de la plaie avec la capacité d'induire une signalisation pour mobiliser le complexe récepteur. Image créée avec BioRender. D'Ozbun 2019.

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Réalisations et récompenses

Brevets

Brevet US n° 6,110,663 XNUMX XNUMX : Méthodes de détection, de titrage et de détermination de la sensibilité au papillomavirus.

Brevet US n° 7,285,386 XNUMX XNUMX : RhPV comme modèle pour les cancers induits par le HPV. 

Brevet US n° 11,045,519 XNUMX XNUMX : Compositions polypeptidiques riches en arginie et procédés d'utilisation de celles-ci

Publications clés

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